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Pediatria de la Academia

El frío, los virus y las infecciones respiratorias

Dra. Patricia Ramírez Sandoval, Infectologa Pediatra

Resumen

Las enfermedades respiratorias en nuestro país se agravan con la llegada del frío invernal y los virus encuentran el mayor momento de actividad viral, por lo que la mayoría de las exacerbaciones asmáticas en los niños se asocia con infecciones virales, sobre todo por virus sincitial respiratorio (VSR) y rinovirus (RV). Conocer la fisiopatología del asma es elemental para determinar y dirigir un tratamiento específico, teniendo siempre en conocimiento las alteraciones en la respuesta inmunitaria frente a las infecciones virales en sujetos genéticamente predispuestos, que son los principales implicados en la asociación virus-asma y promoviendo las medidas de concientización para que los papás vacunen a sus hijos.

Palabras clave: frío, virus, asma

Summary

Respiratory diseases in our country are aggravated with the cold of winter, and viruses find the highest moment of viral activity, which is why most asthmatic exacerbations in children are associated with viral infections, especially with respiratory syncytial virus (RSV) and rhinovirus (RV). Understanding the pathophysiology of asthma is essential to determine and direct a specific treatment, always keeping in mind the alterations in the immune response against the viral infections in genetically predisposed subjects, who are the most implicated in the virus-asthma association, and promoting awareness measures for parents to vaccinate their children.

Key words: cold, virus, asthma

Introducción

En las etapas invernales llega el frío y con ellos las alteraciones que el frío condiciona en el organismo, como vasoconstricción cutánea con disminución del aporte de sangre a la piel, lo que reduce la pérdida de calor por la piel, incrementa la actividad cardiovascular, incrementa la capa de aislamiento con erección de los vellos e incrementa la producción de calor metabólico, que la persona manifiesta al temblar o tiritar; en las articulaciones se presenta como artrosis o dolor rotuliano, cefalea, y en los periodos de bajas temperaturas suele haber más episodios. Para compensar esto, el cuerpo necesita un mayor suministro de calorías; además, el frío inhibe las respuestas inmunitarias, por lo que este fenómeno es en parte el causante del mayor número de infecciones que ocurre durante los meses invernales. De hecho, la temperatura se incrementa de 1 a 2 grados para mejorar la respuesta inmunitaria y con esto dificultar la multiplicación de algunos gérmenes.

Entre los trastornos que se incrementan con el frío se encuentran las enfermedades no infecciosas de vías respiratorias, como son las alergias, y entre ellas el asma, que es un trastorno crónico caracterizado por inflamación de las vías respiratorias, aumento de la secreción de moco e hiperreactividad bronquial, todo lo cual causa obstrucción reversible del flujo de aire. La inflamación crónica, el epitelio alterado y la remodelación de las vías respiratorias aumentan la susceptibilidad a muchos factores ambientales, como las infecciones virales y los alérgenos.

El asma es la enfermedad respiratoria crónica más frecuente en el mundo. Puede afectar a cualquier ser humano, independientemente de la raza, edad o género. El asma no distingue condición socioeconómica ni región geográfica, ya que afecta tanto a población de las grandes ciudades como de las zonas marginales y rurales.

La bronquiolitis es una infección inducida por virus con inflamación de los bronquiolos pequeños y su tejido circundante. Clínicamente se caracteriza por ser la primera dificultad respiratoria espiratoria en niños menores de 2 años. Otros síntomas del tracto respiratorio inferior incluyen tos seca, taquipnea, hiperinflación, retracción torácica y crepitación generalizada o sibilancias.

Las sibilancias se definen como un silbido durante la respiración acompañado de disnea. Las sibilancias pueden diagnosticarse si hay una obstrucción reversible de la vía aérea espiratoria y la enfermedad no cumple el diagnóstico de bronquiolitis o asma. Además, las sibilancias se dividen en diferentes fenotipos basados en la historia natural, como las sibilancias “transitorias tempranas”, “persistentes” y “de inicio tardío”. Típicamente, los dos últimos fenotipos están más estrechamente asociados con la sensibilización y el asma.

La sibilancia recurrente es aquella en que el niño ha presentado por lo menos dos episodios de sibilancias, con al menos un episodio en el tercer año de vida. La bronquiolitis severa se define como el ingreso hospitalario antes de la edad de 1 año por una infección aguda no bacteriana de las vías respiratorias inferiores. En el caso de la alergia, existe el término de “hiperrreactividad”, que significa una respuesta exagerada de esa estructura ante un estímulo físico, químico o biológico determinado, manifestándose clínicamente como un síntoma; tal es el caso de la tos, la rinorrea, el prurito o las sibilancias.

La Organización Mundial de la Salud (OMS) y el Foro Internacional de Sociedades Respiratorias (FIRS, por sus siglas en inglés) estiman entre 300 y 235 millones de pacientes con asma en todo el mundo, respectivamente. En México, de acuerdo con la OMS, el 7% de la población padece asma, lo cual significa alrededor 8.5 millones de mexicanos enfermos por este padecimiento respiratorio crónico. En el año 2014 se reportó en el Sistema Único de Información para la Vigilancia Epidemiológica (SUIVE) al asma y el estado asmático como la 12° causa de morbilidad, y el 19° lugar como causa de mortalidad general. La prevalencia de bronquiolitis es aproximadamente del 20 al 30% en el primer año y del 10 al 20% en el segundo año de vida.

Las enfermedades sibilantes agudas con rinovirus (RV) y virus sincitial respiratorio (VSR) son marcadores tempranos de sibilancias recurrentes. Además, los episodios de sibilancias inducidos por RV en la infancia son un factor de riesgo importante para el asma posterior, en especial en niños con características atópicas. Una vez que se establece el asma, la exposición a alérgenos e infecciones es un desencadenante importante de las exacerbaciones del asma en los niños.

Es importante conocer cómo circulan los virus en la etapa invernal, que serán los patógenos respiratorios que nos darán enfermedad en la población. Así, tenemos que la presentación estacional del virus sincitial respiratorio (VSR) y la actividad de la influenza se observan sólo en los meses de invierno; el virus de parainfluenza (PIV) tipos 1 y 2 se observa en otoño y PIV-3 en primavera; las infecciones por mentapneumovirus humano (hMPV) se observan durante todo el año, pero alcanzan su punto máximo a fines de invierno y primavera. El adenovirus se observa durante todo el año, pero el adenovirus respiratorio epidémico puede ocurrir a fines del invierno y la primavera. Los rinovirus circulan durante todo el año, con múltiples genotipos coexistentes y la prevalencia máxima en climas templados se produce a principios de otoño y finales de primavera (fig. 1). A diferencia de la infección por el virus sincitial respiratorio, que alcanzó su punto máximo en los meses de invierno, el rinovirus se pudo detectar durante todo el año, alcanzó su punto máximo entre julio y septiembre, así como en noviembre.

A nivel mundial, el VSR es responsable de aproximadamente 3.4 millones de hospitalizaciones anuales en niños menores de 5 años. Cada año en Estados Unidos se producen en promedio cerca de 57,000 hospitalizaciones asociadas con VSR en niños menores de 5 años y los costos anuales son de alrededor de $2.6 mil millones. La mortalidad relacionada con la neumonía causada por el VSR en Estados Unidos es de 3.1 por 100,000 personas-años en niños menores de 1 año.

El VSR es la causa más común y es responsable del 80% de las hospitalizaciones asociadas con bronquiolitis en niños. Otros virus del clima frío, como la influenza, el virus de la parainfluenza (PIV) tipo 3, el mentapneumovirus humano (hMPV), el adenovirus (Adv) y el rinovirus (RV) también causan bronquiolitis.7,9,10 En los lactantes menores de 12 meses, el RV causa aproximadamente del 20 al 40% de los casos de bronquiolitis o episodios de sibilancias agudas en la sala de urgencias y en el hospital, y solo es superado por el VSR. En niños hospitalizados por enfermedad del tracto respiratorio inferior, el VSR se detecta con mayor frecuencia hasta los 12 meses de edad y el RV es más común en niños mayores.

En México, Vizcarraga et al., en un estudio en San Luis Potosí en 2016, identificaron al VSR como el primer agente que llevó a los niños menores de 3 meses a ser tratados por la gravedad en la unidad de terapia intensiva.

En otro estudio realizado por Wong-Chew RS et al., se publicó que en niños mexicanos menores de 5 años de edad, que presentaron neumonía adquirida en la comunidad, fue VSR tipo A el principal germen con un 22% de los casos, seguido por rinovirus en 16.6%, por lo que podemos observar que los virus siguen siendo la primera causa de infecciones respiratorias agudas en población pediátrica mexicana.

Etiología

Virus sincitial respiratorio

El VSR es un neumovirus de la familia Paramyxoviridae y es un virus de ARN envuelto monocatenario con dos grupos antigénicos principales, A y B; forma varios subgrupos con 10 genotipos A y 13 genotipos B.1 Se transmite principalmente mediante la inoculación de la mucosa nasofaríngea o la conjuntiva a través del contacto directo con secreciones, fómites o gotitas que contienen virus. El periodo de incubación es de 2 a 8 días.

Por lo general se presenta en 2 a 4 días con fiebres de grado bajo, rinorrea y congestión nasal seguida por tos, taquipnea y aumento del esfuerzo respiratorio manifestado por retracciones subcostales, intercostales y supraclaviculares, aleteo nasal; y gruñidos. A la auscultación, las crepitaciones bilaterales y sibilancias dispersas pueden estar presentes en el examen inicial y ausentes después.

En la radiografía de tórax se observa hiperinflación con radiolucidez, diafragma aplanado y engrosamiento peribronquial; además, pueden estar presentes áreas irregulares de atelectasia, con mayor frecuencia en los lóbulos medios y superiores derechos, las cuales pueden ser malinterpretadas como consolidación.

Rinovirus

Son virus de ARN de cadena positiva no envueltos. Es miembro del género Enterovirus en la familia Picornaviridae y se clasifican en tres especies (RV-A, RV-B y RV-C) divididos en más de 100 serotipos. Representan casi el 50% de las infecciones del tracto respiratorio superior en niños y adultos. Los RV se han identificado en varios estudios como la segunda infección viral más común identificada en asociación con bronquiolitis después del VSR.

Las especies RV-A y RV-C causan enfermedades respiratorias más graves que las especies RV-B. La sintomatología puede persistir durante 10 a 14 días en niños. La variabilidad estructural y genética del rinovirus ha inhibido los esfuerzos para desarrollar antivirales.

La bronquiolitis severa/sibilancias tempranas inducidas por RV es un marcador más sólido de riesgo de asma que los episodios de sibilancias causados por VSR u otros virus. El estudio Childhood Origins of Asthma (COAST) demostró que el riesgo de asma a los 6 años aumentaba si los niños tenían sibilancias con RV (odds ratio [OR], 9.8) versus VSR (OR, 2.6) durante los primeros 3 años; y además, el 90% de los niños con sibilancias inducidas por RV en el tercer año de vida tenía asma a los 6 años (OR, 26).

La influencia combinada de la sibilancia viral temprana y la sensibilización a los aeroalergenos se ha relacionado claramente con un riesgo aún mayor para el desarrollo de asma por parte de nuestro grupo y otros. El antecedente de tener un padre con asma o atopia confiere un mayor riesgo de presentar sibilancias tempranas en pacientes con infección respiratoria por rinovirus.

La interacción entre alergia e infección viral es compleja. Esto podría explicarse por un lado, porque el alérgeno puede aumentar el nivel de expresión de la molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1) en las células epiteliales de la mucosa, que es la molécula de unión para la mayoría de los serotipos de RV, lo que facilita la infección por RV.21 Por otro lado, las infecciones virales respiratorias, incluidas aquellas por RV, pueden desencadenar condiciones alérgicas.

Mentapneumovirus

El metapneumovirus humano (hMPV), descrito en los Países Bajos en 2001, es un virus de ARN perteneciente a la familia Pneumoviridae, género Metapneumovirus. El periodo de incubación es de 5 a 9 días. La enfermedad del tracto respiratorio superior se presenta como rinorrea, tos y fiebre, mientras que la enfermedad del tracto respiratorio inferior se presenta como bronquiolitis, crup, neumonía o exacerbación del asma. Por lo tanto, hMPV causa una enfermedad clínicamente significativa durante la primera infancia similar a la gripe. En niños sanos, la eliminación viral suele ser de 7 a 14 días, pero en individuos inmunocomprometidos puede prolongarse.

Influenza

Los síntomas de una infección no complicada generalmente incluyen fiebre, escalofríos, dolor de cabeza, malestar general, mialgia y tos no productiva. También puede ocurrir congestión nasal, dolor de garganta, otitis media y miositis. Las náuseas, los vómitos y la diarrea son más comunes en niños que en adultos. En lactantes, la influenza puede causar varias infecciones del tracto respiratorio inferior, que incluyen crup, bronquiolitis y/o neumonía.

Las personas de alto riesgo incluyen niños menores de 5 años, especialmente <2 años, que tienen tasas más altas de hospitalización por complicaciones, aquellos con enfermedad crónica (que incluyen, entre otros, asma, enfermedad de células falciformes, diabetes mellitus, parálisis cerebral, trastornos convulsivos y retraso del desarrollo de moderado a severo), compromiso inmunitario y obesidad mórbida (IMC ≥ 40). Las complicaciones de la influenza pueden incluir infecciones bacterianas secundarias (más comúnmente S. aureus, Streptococcus del grupo A y S. pneumoniae), miocarditis, encefalitis, insuficiencia respiratoria, choque y/o una enfermedad similar a la sepsis.

Parainfluenza

Entre los PIV, el tipo más común es PIV-3, adquirido por dos tercios de los bebés a los 12 meses de edad. La mayoría de las infecciones por PIV afecta las vías traqueobronquiales y las vías respiratorias inferiores, pero también se han informado enfermedades similares a la influenza. PIV-1 es la principal causa de crup (laringotraqueobronquitis) y, con menos frecuencia, se ha aislado PIV2.34,35 PIV-3 está asociado con neumonía y bronquiolitis.

Adenovirus

La infección respiratoria por adenovirus (Adv) tiene un amplio espectro de presentación, desde síntomas de resfriado común hasta neumonía, aunque también puede causar faringitis/amigdalitis, queratoconjuntivitis, crup, bronquiolitis, otitis media, hepatitis, gastroenteritis, meningitis o encefalitis.

Fisiopatología

El asma es una enfermedad heterogénea, en la que coexisten tanto factores predisponentes, que incrementan el riesgo de padecer asma, como factores desencadenantes, que activan el asma. Estas interacciones explican la expresión clínica heterogénea que se puede presentar en cada paciente, a lo que se conoce como fenotipo.

Entre los factores predisponentes se han descrito asociaciones con alelos de más de 50 genes que participan en la interacción con los estímulos del medio ambiente, el desarrollo de la respuesta inmunológica, el control de la inflamación y la reparación tisular en las vías aéreas.

Una vez establecida esta predisposición, existen múltiples factores desencadenantes (alérgenos, infecciones, contaminantes ambientales, irritantes, cambios de temperatura, ejercicio, emociones) que frecuentemente pueden causar exacerbaciones en los pacientes con asma.

El RV y VSR se transmiten principalmente a través de contactos directos y partículas de aerosol. Ambos virus se replican en las células epiteliales ciliadas de las vías respiratorias superiores y en las vías respiratorias inferiores de tamaño mediano a grande. Estos virus se unen a receptores celulares únicos: la molécula de adhesión intercelular 1 utilizada por RV-B y la mayoría de los receptores de lipoproteína de baja densidad RV-A utilizados por algunos RV-A, miembro de la familia 3 relacionado con cadherina (CDHR3) utilizado por RV-C, y CX3CR1 utilizado por RSV. El RSV induce apoptosis y necrosis de las células epiteliales y, en general, causa más daño al epitelio de las vías respiratorias en comparación con el RV.

Después de la unión del RV, las células infectadas reconocen los patrones moleculares asociados con el patógeno del RV a través de la interacción con dos familias diferentes de receptores de reconocimiento de patrones: el receptor Toll-like (TLR) 2, TLR3, TLR7 y TLR8 y los receptores similares al gen I inducible por ácido retinoico. Estos receptores activan factores de transcripción (p. ej., Factor de transcripción regulador de interferón 7 y factor nuclear kB) que promueven la expresión de interferones tipo I y tipo III y varios genes de citosinas inflamatorias. Ambos virus inducen citosinas (IL-1, TNF, IL-6, IL-12, IL-18 e IFN-g), quimosinas (CCL3, CCL5, CXCL8 y CXCL10) y factores de crecimiento que activan y atraen granulocitos, células dendríticas y monocitos en el sitio de infección. Los efectos combinados del virus y la respuesta inflamatoria conducen a daño epitelial y desprendimiento, producción de moco y, en última instancia, obstrucción de las vías respiratorias que provocan sibilancias.

Existen varios mecanismos subyacentes a la asociación entre la enfermedad de sibilancia del RV en la etapa temprana de la vida y el posterior desarrollo de sibilancias/ asma. Primero, las infecciones por RV pueden aumentar la sensibilización de las vías respiratorias al alterar la barrera epitelial. En segundo lugar, el RV puede inducir la liberación epitelial de ‘nuevas citosinas innatas’ (TSLP, interleucina (IL) -25 e IL-33), lo que crea un ambiente permisivo para el tipo 2, diferenciación de células dendríticas, células T y células linfoides innatas, lo que lleva a la producción de las citosinas proasmáticas IL-4, IL-5 e IL-13. Finalmente, la infección por RV puede regular la expresión de genes que pueden aumentar la susceptibilidad al asma. Estos hallazgos demuestran que la infección por RV puede activar una serie de vías que pueden tener efectos nocivos en las vías aéreas de rápido crecimiento de los niños pequeños.

Factores asociados con el desarrollo de asma son el parto prematuro y el bajo peso al nacer, que se asocian con trastornos de sibilancias infantiles en entornos occidentales desarrollados, pero las asociaciones observadas podrían confundirse por la posición socioeconómica. Los niños nacidos prematuros tardíos (34 a <37 semanas) tuvieron mayor riesgo de hospitalización por asma y otros trastornos de sibilancias.

El riesgo de sibilancias asociado con la exposición al humo de tabaco fue mayor en niños con antecedentes familiares alérgicos versus no alérgicos. En un metaanálisis se reporta que aumenta la incidencia de sibilancias y asma en niños y jóvenes en al menos un 20%, por lo que prevenir el tabaquismo de los padres es de vital importancia para la prevención del asma.

Identificación del virus

Las pautas de práctica clínica no recomiendan pruebas de rutina para la bronquiolitis viral porque no cambia el tratamiento para el paciente individual. Sin embargo, las pruebas virales como los ensayos de reacción en cadena de polimerasa multiplex (PCR) son útiles para el monitoreo epidemiológico.

Se han descubierto varios virus respiratorios nuevos y sus subgrupos, y especialmente los diagnósticos de rinovirus (RV) han mejorado en forma notable; por ejemplo, RV-C no crece en cultivos celulares convencionales.3 Debido a que los RV tienen muchas secuencias de nucleótidos en común entre los genomas de ARN de los diversos serotipos, en especial en la región no codificante en el extremo 59, los ensayos de PCR han sido diseñados y ampliamente utilizados para la detección de RV. Durante los últimos 5 a 10 años, la disponibilidad de PCR multiplex ha demostrado ser el método más sensible de detección viral para el VSR, con una sensibilidad y especificidad del 100 y 89%, respectivamente.

Otros métodos para la detección del VSR incluyen el cultivo viral, el cual anteriormente era el estándar, pero se necesitan de 3 a 5 días para observar un efecto citopático sincitial, además de la experiencia requerida; y los ensayos de detección de antígenos para el VSR son menos sensibles que la PCR, pero tienen una buena especificidad y son menos costosos.

Para la detección del virus de la influenza, las muestras deberían ser idealmente recolectadas dentro de las primeras 72 horas de la enfermedad, porque la cantidad de partículas virales que se desprende disminuye a medida que la enfermedad progresa. La PCR es altamente preciso y se consideran el estándar de oro de las pruebas para influenza. Estos ensayos pueden detectar ácidos nucleicos en muestras respiratorias durante períodos prolongados y tienen una sensibilidad mejorada en comparación con los ensayos de detección rápida de antígenos.

Tratamiento

La base del tratamiento en lactantes y niños pequeños con infección por VSR es de soporte, principalmente la atención a la hidratación y el apoyo respiratorio. No se recomienda el uso de broncodilatadores, corticosteroides o solución salina hipertónica inhalada.

Las directrices actuales de la Asociación Americana de Pediatría recomiendan la profilaxis con palivizumab en los siguientes casos:

  • Lactantes que nacieron con menos de 29 semanas 0 días de gestación más 12 meses o menos al comienzo de la temporada por VSR.
  • Lactantes en su primer año después del nacimiento que tienen enfermedad pulmonar crónica usando la definición de requerimiento de oxígeno suplementario durante los primeros 28 días de vida y nuevamente en su segundo año de vida si continúan requiriendo terapia médica (sobre todo oxígeno) para enfermedad pulmonar crónica dentro de los 6 meses del inicio de la temporada de VSR.
  • Lactantes menores de 12 meses con enfermedad cardíaca acianógena o cianógena que reciben medicamentos para controlar la insuficiencia cardíaca y requerirán cirugía cardíaca. Palivizumab se administra por vía intramuscular a una dosis de 15 mg/kg una vez cada 30 días durante la temporada de VSR hasta 5 dosis.

En infección de influenza se recomienda un tratamiento rápido (idealmente <48 horas desde el inicio de los síntomas) con oseltamivir, un inhibidor de la neuraminidasa que actúa como un inhibidor competitivo al unirse en el sitio activo de la enzima. El bloqueo temprano de esta actividad previene la formación de viriones y conduce a la agregación de virus en la superficie celular, evitando la infección posterior de nuevas células. Actualmente hay tres medicamentos antivirales disponibles para tratar la influenza en niños: oseltamivir oral, zanamivir inhalado y peramivir intravenoso. Un nuevo agente antiviral, baloxavir, fue aprobado en octubre de 2018 para su uso en pacientes mayores de 12 años con influenza no complicada.

Profilaxis

Vacunas

Para los RV, el desarrollo de una vacuna se ve obstaculizado por la gran cantidad de serotipos y la especificidad de inmunidad del serotipo. El gran número de tipos de RV antigénicamente distintos ha sido una barrera para el desarrollo de vacunas. Alrededor de 60 candidatos a vacunas se encuentran en diferentes etapas de desarrollo para el VSR. No existe para hMPV vacuna disponible o anticuerpo profiláctico para la prevención, pero hay varios candidatos en desarrollo.

Existe una vacuna oral viva dirigida a los serotipos 4 y 7 del adenovirus, aprobada por la FDA en 2011 para uso exclusivo en personal militar de 17 a 50 años con mayor riesgo de infección del tracto respiratorio inferior por estos serotipos.

La mejor medida preventiva contra la influenza es la vacunación estacional anual para niños de 6 meses en adelante. La AAP recomienda el uso preferencial de la vacuna inactivada a la vacuna viva atenuada. La efectividad de la vacuna contra la influenza es moderada y un historial de vacunación contra la influenza en la temporada no excluye un diagnóstico de influenza.

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