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Pediatria de la Academia

Neumotórax espontáneo secundario como presentación de aspergilosis pulmonar invasiva

RESUMEN
Las patologías infecciosas son una causa común de muerte en inmunosuprimidos. Los pacientes oncológicos tienen un alto riesgo de padecer neumonías graves, debido al tratamiento antineoplásico, de patógenos comunes como los virus, así como infecciones por patógenos oportunistas en donde Aspergillus es el más frecuente y letal. Existen diferentes formas de presentación, siendo la enfermedad invasiva la más común en este grupo de pacientes. La clínica y hallazgos radiológicos pueden ser inespecíficos.


El signo del halo y signo del menisco de aire o media luna son algunos de los hallazgos radiológicos que se pueden encontrar, sin embargo, no son patognomónicos. Estos últimos son lesiones cavitadas, que raramente pueden causar fuga de aire hacia el espacio pleural y generar un neumotórax secundario. Establecer el diagnóstico puede ser difícil si no se tiene un alto índice de sospecha.


Estudios microbiológicos útiles son la medición de galactomananos en suero, orina, liquido pleural y lavado bronquio alveolar principalmente, sin embargo, este es un estudio indirecto.


Los estudios microbiológicos directos incluyen la visualización al microscopio y el cultivo, con lo que se puede identificar el patógeno y comprobar la infección. En esta publicación abordamos el caso de una niña con diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda que presentó neumotórax espontáneo secundario a Aspergilosis pulmonar invasiva.

INTRODUCCIÓN
Las patologías infecciosas son una causa común de muerte en pacientes inmunosuprimidos. A nivel pulmonar las infecciones varían según la entidad nosológica que causa el estado de inmunodeficiencia.


Los pacientes oncológicos tienen un alto riesgo de padecer neumonías debido al tratamiento quimioterápico que induce a neutropenia y a inmunodeficiencia celular secundaria, por lo tanto, tiene mayor facilidad para desarrollar neumonías víricas por Virus sincitial respiratorio (VSR), Adenovirus, Enterovirus así como neumonías micoticas principalmente por Aspergillus, Cándida y Mucor, que pueden progresar a formas más grave en donde la aspergilosis pulmonar invasiva representa la más común, pero también las más letal y de difícil diagnóstico si no se tiene un alto índice de sospecha.

Las infecciones fúngicas representan un problema creciente en pacientes con neoplasias hematológicas, en el contexto de neutropenia persistente profunda, en donde su frecuencia es particularmente alta y su pronóstico es pobre.


Se ha observado un incremento de infecciones fúngicas invasivas por aspergilosis en los pacientes inmunocomprometidos los cuales usan regímenes agresivos de quimioterapéuticos.

Factores de riesgo agregados en esta población incluye antibioticoterapia prolongada de amplio espectro, alteraciones en la inmunidad celular, uso de corticoides y otras terapia inmunosupresoras.2


La presentación clínica de las infecciones pulmonares en niños inmunocomprometidos suele ser inespecífica, con evolución variable dependiente del tipo y grado de las defensas
residuales del huésped. La aspergilosis invasiva puede presentarse con la triada clásica de fiebre, dolor pleurítico y hemoptisis en el contexto de un paciente neutropénico.


No obstante, en cualquier paciente con factores de riesgo la presencia de síntomas respiratorios junto a la presencia de nódulos o infiltrados pulmonares deben hacer pensar en una aspergilosis pulmonar.3

La radiografía de tórax no es específica, pero la tomografía computarizada
puede mostrar lesiones focales características. La aspergilosis pulmonar suele
presentar uno o múltiples nódulos, con o sin cavitación, con consolidación
segmentaria o infiltrado peribronquial o derrame pleural

Al igual que las manifestaciones clínicas, los hallazgos radiológicos dependen de las características del huésped. Los hallazgos iniciales suelen incluir nódulos con un contorno atenuado a su alrededor (signo del halo), que refleja hemorragia y edema circundante a la lesión.


Con el tratamiento y evolución favorable estos nódulos aumentan, pueden necrosarse en su parte central, lo cual hace disminuir su densidad y favorecer el atrapamiento aéreo (signo
del meniscos aéreo o media luna).3


Como ya se mencionó, la aspergilosis pulmonar puede cursas con sintomatología inespecífica y cuadros poco frecuentes como el neumotórax espontaneo, la cual es una patología poco común, definida como la presencia de aire en el espacio pleural que aparece sin antecedente de traumatismo torácico.

Presentamos el caso de una paciente que desarrolló neumotórax espontáneo secundario a aspergilosis pulmonar invasiva durante el curso de leucemia linfoblástica aguda.

PRESENTACIÓN DEL CASO
Se trata de un paciente femenino de 2 años, diagnosticada a los 10 meses de edad con leucemia linfoblástica aguda pre-B cariotipo 55 XXX, cursando con recaída temprana a médula ósea, en reinducción a la remisión con protocolo San Judas XVS, cursando larga estancia hospitalaria, con neutropenia profunda de un mes de evolución, múltiples esquemas de antibióticos y requiriendo ingreso a la unidad de cuidados intensivos pediátricos por choque séptico, en donde permanece por 3 días y posteriormente se egresada a cuarto aislado en piso de hospitalización.


Durante su estancia en piso, en su día 48 de estancia hospitalaria, presenta de forma súbita disnea e incremento del trabajo respiratorio caracterizado por polipnea, retracción subcostal, tiro intercostal y retracción supraesternal, motivo por el cual se consulta al servicio de neumología pediátrica del hospital.


A la exploración física se encuentra ansiosa, taquicárdica, con taquipnea e hipoxemia, tórax con disminución de los movimientos respiratorios de lado izquierdo y uso de musculatura accesoria, a la palpación con disminución de la transmisión de la voz de lado izquierdo y timpanismo franco a la percusión, con abolición del murmullo vesicular, hemitórax derecho con murmullo vesicular audible, sin ruidos patológicos agregados, con lo que se integra síndrome pleuropulmonar de neumotórax.

Se hace la confirmación mediante radiografía de tórax observando hiperclaridad de hemitórax izquierdo, con colapso pulmonar, signo del menisco, desplazamiento del diafragma ipsilateral y desviación del mediastino al lado contralateral, lado derecho con presencia de infiltrado nodular mal definido y presencia de lesión radiopaca redondeada bien definida en proyecciones de lóbulo inferior derecho (Figura 1).

Se procede a colocación de catéter con válvula de Heimlich con mejoría clínica. Se toma radiografía posterior a la colocación donde se encontró reexpansión del pulmón izquierdo y en parénquima pulmonar de lóbulo inferior de pulmón derecho la presencia de radiopacidad redondeada, que se observa dentro de una cavidad con bordes bien definidos y masa entre
la masa, con signo de la media luna positivo.


Por los hallazgo se solicita tomografía de tórax mostrando la presencia de una cavitación hacia el segmento basal anterior de pulmón derecho con dimensiones de 37 × 36 × 33mm, con pared engrosada de hasta 7.1mm, bien definida, con una atenuación de 28 UH, en su interior presenta tejido heterogéneo, de bordes regulares y definidos, unida en el borde anterior de la lesión principal, la cual presenta atenuación de 58 UH y en lóbulo inferior de pulmón izquierdo, cavitación con mismas características, localizada entre los segmentos basal anterior y basal lateral con dimensiones de 22.6 x 19.9 x 19.9mm, con tejido heterogéneo en su interior que presenta atenuación de 23 UH, unida a la lesión en su porción lateral. Ambas cavidades tienen comunicación con el árbol bronquial.

Figura 3. Imagen microscópica de líquido pleural con
análisis directo. Se observan hifas septadas con ramificaciones en ángulo agudo.


Presencia de neumotórax izquierdo de aproximadamente 10% (Figura 2). Se colocó sonda pleural sin complicaciones, se toma muestra de líquido pleural observando en el análisis directo la presencia de hifas septadas con ramificaciones en ángulo agudo. (Figura 3).

La biometría hemática al momento de la presentación con hemoglobina de 10.2 g/dL, hematocrito 29.7%, leucocitos totales de 940/µL, neutrófilos de 440/µL, linfocitos de 390/ µL, plaquetas de 169000. Proteína C reactiva > 90 mg/L. En su día 15 de manejo con meropenem, trimetoprima con sulfametoxazol y caspofungina profiláctica. Se solicito galactomanano sérico que se reportó en 10.3, se integra diagnóstico de Aspergilosis pulmonar invasiva. Se inició tratamiento con voriconazol mostrando evolución favorable.

DISCUSIÓN
La importancia del caso clínico presentado radica en la forma de presentación de neumotórax espontáneo en el contexto de un paciente inmunodeprimido con larga estancia hospitalaria secundario a patología hemato-oncologica. Siendo ésta una afección potencialmente mortal que requiere una evaluación inmediata. El neumotórax es definido como la presencia de aire en el espacio pleural, con el consiguiente colapso del parénquima pulmonar y se clasifica como espontáneo y no espontáneo o traumático.


El neumotórax espontáneo ocurre sin una causa precedente conocida. El neumotórax traumático es causado por traumatismo contuso, aplastamiento o trauma penetrante en el tórax; iatrogénico en un procedimiento diagnóstico o terapéutico; o como consecuencia de la ventilación mecánica.


El neumotórax espontáneo se subdivide en primario cuando no se logra identificar una enfermedad pulmonar subyacente que predisponga a individuo a una fuga de aire; y secundario que ocurre como una complicación de una enfermedad pulmonar como asma, fibrosis quística, enfermedad pulmonar intersticial y como en este caso a una infección pulmonar que condiciona necrosis del parénquima pulmonar y lesiones cavitadas.4

Se debe sospechar de neumotórax en un paciente con disnea súbita y dolor torácico, sobre todo en pacientes que cuentan con factores de riesgo subyacente. Casi todas las enfermedades pulmonares pueden complicarse con un neumotórax espontaneo secundario, aunque las enfermedades asociadas con mayor frecuencia son la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) en el adulto y, en áreas endémicas, la tuberculosis. En un estudio de ingresos hospitalarios, hasta el 80% de los casos de se debieron a enfisema / EPOC, enfermedad pulmonar intersticial y malignidad, mientras que la tuberculosis, la sarcoidosis y la fibrosis quística fueron responsables de <2% de los casos.5

En esta paciente no se identifican los factores mencionados, sin embargo, su condición de inmunodepresión prolongada con neutropenia severa, uso de fármacos antineoplásicos, larga estancia hospitalaria incluyendo estancia en la terapia intensiva y uso de antibióticos por tiempo prolongado además de su déficit de función fagocitaria y alteración en la inmunidad celular por su diagnóstico de base la somete a un potencial riesgo de infecciones del tracto respiratorio por patógenos oportunistas incluyendo la enfermedad fúngica invasora.2

Los principales hongos oportunistas son el Aspergillus, la Cándida y el Mucor,
de estos el mas frecuente es el género Aspergillus, que contiene más de 250
especies y aunque solo unas pocasson consideradas patógenas para el
ser humano, se ha convertido en un problema importante y peligroso en los
tratamientos modernos debido al uso deantibióticos de amplio espectro. Este es
un hongo ubicuo que puede ser encontrado en el suelo, el agua y la materia en
descomposición, en el medio hospitalariofrecuentemente es sistemas de ventilación, plantas ornamentales y fuentes
de agua, como lavabos, duchas y zonasaledañas

La infección respiratoria es causada por la inhalación de esporas, le especie más frecuentemente aislada es Aspergillus fumigatus, aunque la incidencia de otras como A. flavus, A. niger y A. terreus ha aumentado en los últimos años, tanto en pacientes pediátricos como adultos.6


Habitualmente un individuo sano tendrá una infección leve o autolimitada que puede pasar desapercibida, sin embargo, en personas con alteraciones en el sistema inmunitario, sobre
todo alteraciones en las células del sistema fagocítico son altamente susceptibles de cursar con infecciones graves7.


Los factores de riesgo para la infección invasiva pueden dividirse en tres grandes grupos: neutropenia, déficits cualitativos en la función fagocítica y defectos en la inmunidad celular.

Cuando se produce la inhalación de esporas, la primera línea de defensa del hospedero la constituyen los macrófagos alveolares los cuales eliminan las conidias mediante fagocitosis y supresión intracelular. La segunda línea de defensa, la constituyen los neutrófilos que destruyen las hifas que escapan de los macrófagos. En ausencia de neutrófilos, las hifas invaden el parénquima pulmonar, así como las venas pulmonares lo que da como resultado trombosis, infartos y hemorragias intra-alveolares.

Además, la trombosis puede también ser inducida por la habilidad del Aspergillus de estimular células endoteliales que expresan tromboplastina lo cual favorece un estado protrombótico.
El riesgo de aspergilosis invasiva en pacientes neutropénicos es del 1% por día durante las tres primeras semanas y se eleva al 4% por día en etapas posteriores.8


Estos infartos hemorrágicos se observan en la TAC como pequeños nódulos y/o consolidaciones periféricas en forma de cuña, rodeadas por un halo de aumento de atenuación en vidrio deslustrado. Este anillo periférico en vidrio deslustrado representa la hemorragia alveolar que acompaña a un foco de necrosis isquémica coagulativa y se conoce como «signo del halo» este signo no tiene implicación pronóstica ni es patognomónico de la aspergilosis invasiva.


Estas lesiones posteriormente pueden aumentar de tamaño y sufrir necrosis central, con lo que disminuye su densidad y favorece el atrapamiento aéreo creando el «signo del menisco aéreo, signo de media luna», observado en los estudios tomográficos de nuestra paciente.

El neumotórax puede ser una complicación rara de la aspergilosis pulmonar invasiva debido a una fuga de aire desde una cavitación pulmonar llena de aire hacia el espacio pleural. Vukicevic T.A y colaboradores reportaron un caso de neumotórax como presentación de aspergilosis pulmonar invasiva subaguda en un paciente inmunocompetente.9 Yilmaz M. y colaboradores reportaron el caso de un paciente de 59 años de edad que desarrolló un neumopericarido como complicación de una aspergilosis pulmonar invasiva.10


Esta condición se ha informado en pacientes granulocitopénicos sometidos a terapia citotóxica intensiva para neoplasias hematológicas, asociada con alta morbilidad y mortalidad y a menudo requiere tratamiento a largo plazo con antifúngico, en algunos casos la terapia puede ser requerida de por vida.11

El diagnóstico diferencial debe basarse en la exclusión de todas las demás causas que podrían imitar los síntomas como el carcinoma bronquial, la tuberculosis y las micobacterias atípicas.

El galactomanano es un componente de la pared celular del género Aspergillus y es el principal antígeno liberado durante la angioinvasión, sirve como estudio microbiológico indirecto, puede ser detectado en suero, orina, líquido cefalorraquídeo, líquido pericárdico y pleural. Tiene una sensibilidad de 71% y una especificidad de 89%, con un valor predictivo positivo entre 25% y 62% y un valor predictivo negativo entre 92% y 98%, aunque con gran variabilidad entre los diferentes estudios.

En nuestra paciente se hizo abordaje y manejo de neumotórax, en donde resalta la importancia de la clínica y el análisis de los factores de riesgo de la paciente. Se integro diagnóstico de neumotórax espontáneo secundario a aspergilosis pulmonar invasiva. Se catalogó como infección fúngica probada, cumpliendo con los criterios de infección fúngica invasiva de acuerdo con la EORTC/MSG (“European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group) contando con factores de riesgo, cuadro clínico-radiologico y estudios microbiológicos directos e indirectos positivos.12

El galactomanano es un componente de la pared celular del género Aspergillus y es el principal antígeno liberado durante la angioinvasión, sirve como estudio microbiológico indirecto, puede ser detectado en suero, orina, líquido cefalorraquídeo, líquido pericárdico y pleural. Tiene una sensibilidad de 71% y una especificidad de 89%, con un valor predictivo positivo entre 25% y 62% y un valor predictivo negativo entre 92% y 98%, aunque con gran variabilidad entre los diferentes estudios.


El inmunoensayo se realiza con una lectura óptica que se interpreta como una relación relativa a la densidad óptica (DO) de un control de umbral; esto se llama índice DO. Inicialmente en Europa se utilizada un índice de DO relativamente alto (1-1.5), sin embargo, estudios más recientes han demostrado un mejor rendimiento con umbrales más bajos (0.5-0.7).13

Actualmente la FDA sugiere un índice DO de 0.5, considerándose positivo cuando es mayor o igual a este. La EORTC/MSGERC propone un índice de DO mayor o igual a 1 en suero.14 En
nuestra paciente se reportó en 10.3, muy por arriba del umbral. Los estudios microbiológicos directos incluyen la visualización al microscopio y el cultivo. En esta paciente se analizó el líquido pleural, donde se logró identificar hifas septadas con ramificaciones en ángulo agudo, compatibles con Aspergillus, con lo que se cataloga como una infección probable, justificando de esta manera el inicio del tratamiento antifúngico. Se realizó cultivo del líquido pleural con crecimiento de colonias de textura aterciopelada y color blanco, logrando de esta manera determinar el tipo de hongo, confirmando la presencia de Aspergillus (Figura 4).

La realización de cultivos es muy importante ya que pueden existir formas celulares muy similares que pueden ser indistinguibles en el microscopio, sobre todo se debe distinguir de organismos del orden de los mucorales que aparecen como hifas anchas, no separadas, que exhiben ramificaciones en ángulo recto. Ocasionalmente, esta distinción puede ser difícil, especialmente cuando están presentes pequeños fragmentos de hifas o cuando el organismo se pliega sobre sí mismo para crear “pseudo-septaciones”. Es importante determinar si el hongo es uno de los Mucorales u otro hongo porque los Mucorales no son susceptibles al tratamiento de elección para la aspergilosis invasiva15

El tratamiento debe iniciarse de forma precoz para lograr mejorar el pronóstico. El neumotórax representa una causa adicional de morbilidad en pacientes con leucemia e infecciones pulmonares fúngicas.16 El tratamiento antifúngico de elección es el voriconazol, el primer triazol de segunda generación disponible, disponible en formulaciones intravenosas y orales, ha agregado una opción terapéutica nueva y mejorada para la terapia primaria de la aspergilosis invasiva y la terapia de rescate para levaduras y otros mohos.

En un ensayo aleatorizado, el voriconazol demostró una eficacia superior y un beneficio de supervivencia en comparación con la anfotericina B seguida de otra terapia antimicótica autorizada.
Esto y los datos de un estudio no comparativo llevaron a que el voriconazol se convirtiera en un nuevo estándar de tratamiento para la aspergilosis invasiva.17 El mecanismo de acción principal del voriconazol es la inhibición de la desmetilación del 14 alfa-lanosterol mediado por el citocromo P-450 fúngico, que constituye un paso esencial en la biosíntesis de ergosterol fúngico. La acumulación de 14 alfa-metil esteroles se correlaciona con la subsiguiente pérdida de ergosterol en la membrana celular fúngica.

La duración de la terapia debe ser basada en la respuesta clínica y debe prolongarse por algunos meses si es requerido. La guía de la Infectious Diseases Society of America (IDSA) recomienda voriconazol 6 mg/kg IV cada 12 horas durante 1 día, seguido de 4 mg/kg IV cada 12 horas, durante un mínimo de 6 a 12 semanas, dependiendo en gran medida del grado y la duración de la inmunosupresión, el sitio de la enfermedad y la evidencia de mejoría de la enfermedad,18 siendo este el esquema de manejo que se siguió en esta paciente. La resección de las lesiones pulmonares debe considerarse solamente para pacientes que no responden a la terapia médica,19 no siendo necesario la intervención quirúrgica en este caso.


La paciente curso con evolución favorable posterior al manejo antifúngico, se continuo seguimiento por la consulta externa de Neumología pediátrica posterior a su egreso, con resolución radiológica y clínica.

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