Introducción
La fibrosis quística es una entidad hereditaria, monogénica, crónica y que afecta múltiples órganos, la cual se origina por mutaciones en un gen que se ubica en el brazo largo del cromosoma 7 (región 7q.31), el cual codifica para una proteína conocida como regulador de la conductancia transmembrana (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator, CFTR). La disfunción de esta proteína provoca la alteración del transporte iónico en la membrana apical de las células epiteliales en distintos órganos y tejidos, afectando a pacientes de todas las edades. El CFTR regula el flujo de cloruro en los conductos sudoríparos. En presencia de disfunción de la proteína CFTR, el cloro (Cl-) tiene baja permeabilidad y reabsorción, lo que da como resultado concentraciones más altas de cloruro de sodio (NaCl) en el sudor de pacientes con fibrosis quística. El diagnóstico debe sospecharse por la presentación clínica típica (enfermedad pulmonar, insuficiencia pancreática) y se confirma con la determinación de cloro elevado en sudor (>60 mmol/L) y/o mediante la presencia de dos alelos mutados del gen que codifica la proteína CFTR.
Caso clínico
Masculino de 15 años de edad, hijo de padres sanos no consanguíneos y una hermana sana. Producto de primer embarazo normoevolutivo concluido por parto vaginal eutócico a las 39 SDG; producto vigoroso con peso al nacer de 3,550 g. Durante el primer año de vida cursó con tres hospitalizaciones por deshidratación con alcalosis metabólica hipoclorémica con hipocaliemia, llegando al diagnóstico de síndrome de Bartter a los 9 meses de edad, continuando seguimiento por nefrología hasta los 15 años con tratamiento a base de espironolactona, indometacina y sales de potasio con buen control metabólico. Presenta cuadros de infecciones de vías respiratorias de repetición. Su padecimiento inicia 4 días antes con fiebre, ataque al estado general con astenia y adinamia, odinofagia y tos seca en accesos cortos. Recibió tratamiento con antipiréticos, esteroide sistémico y SABA inhalado con mejoría parcial; sin embargo, se agrega dificultad respiratoria e hipoxemia de 85% al aire ambiente, lo que es motivo de ingreso hospitalario. Se encuentra con disminución de la masa muscular y del panículo adiposo, 42 kg (16 P, -1.0 z), talla 158 cm (25 P, -0.69 z) (según las tablas de percentiles de peso y talla cubanas). La tensión arterial fue de 100/60 mmHg (percentil 50), sin edema. Presentaba hipoxemia con saturación de oxígeno de 87% que mejoraba con mascarilla de reservorio a 5L/min.
La faringe estaba hiperémica, sin exudados;el tórax con tiro intercostal y estertores crepitantes bilaterales. Biometría hemática: Hb 12.5; leucocitos 30,920; neutrófilos 27,480; linfocitos 1,310; monocitos 1,790; plaquetas 347,000; PCR 27. En radiografía (fig. 1) y TAC de tórax de ingreso (fig. 2) se evidenciaron imágenes compatibles con bronquiectasias cilíndricas y saculares bilaterales. Por situación epidemiológica se mantuvo bajo aislamiento estricto y se tomó prueba de antígeno y PCR para SARS-CoV-2 con resultado negativo. Se inició manejo con antibióticos empíricos, esteroide sistémico, SABA y controlador. Se realizó cultivo de expectoración bronquial con reporte de crecimiento de Pseudomonas aeruginosa, orientando el tratamiento con levofloxacino intravenoso y tobramicina inhalada por sensibilidades. Durante su estancia presentó deterioro neurológico e insuficiencia respiratoria, requirió manejo en terapia intensiva durante 6 días bajo sedación profunda y ventilación mecánica. Se escaló esquema antibiótico a meropenem, presentando mejoría clínica y logrando la extubación electiva exitosa a los 5 días, con destete progresivo y retiro del oxígeno exitoso. Se realizó broncoscopia con lavado bronquioalveolar con reporte de crecimiento de Pseudomonas spp. Se realizó baciloscopia seriada negativa. Se continuó manejo con meropenem y tobramicina inhalada por 28 días, con erradicación exitosa.
Por alta sospecha de fibrosis quística se realizaron dos pruebas de cloro en sudor con resultado positivo en 93 y 99 mmol/L. Se solicitó estudio molecular con variante patológica en el gen CFTR c.1521-1523del p.(Phe508del) en estado homocigoto. Se realizó coprológico sin evidencia de grasas ni datos clínicos de insuficiencia pancreática. Se estableció diagnóstico de certeza de fibrosis quística y se inició manejo con alfa dornasa, sodio hipertonico 7%, salbutamol nebulizado, polivitaminas y dieta con supervisión por nutrición. Actualmente en seguimiento multidisciplinario; se encuentra asintomático, sin dificultad respiratoria o sintomatología digestiva, con adecuada ganancia ponderal, sin complicaciones.
Discusión
Cuando la fibrosis quística (FQ) fue inicialmente descrita, se consideró como una enfermedad rara e invariablemente fatal en el curso de la infancia. En la actualidad, debido a las mejoras en el diagnóstico, la nutrición y la terapéutica de la FQ son probables contribuyentes directos al rápido aumento de la supervivencia de la enfermedad observada en los últimos 30 años. La edad mediana de muerte y mediana de supervivencia prevista para las personas con FQ ha aumentado en todo el mundo. En Estados Unidos en 2016, la edad media de muerte y la supervivencia media predicha fueron 29.6 años y 47.7 años, respectivamente.1 Sin embargo, en México y Latinoamérica, la supervivencia a inicios de la década de 1990 alcanzaba los 9 años en promedio; hoy en día, debido mejores terapias y control de exacerbaciones, el promedio de un paciente en México es de 18 años.
En el paciente con fibrosis quística, la producción de sudor es normal; sin embargo, la alteración de la CFTR en el folículo piloso causa pérdidas aumentadas de cloro y sodio. Estas son mayores cuando se asocian con temperaturas ambientales altas, en que la producción de sudor mayor. Asimismo, la diarrea y el vómito pueden ser causa de pérdida de cloro como forma de presentación aguda. La presencia de alteraciones electrolíticas lleva a la alteración del volumen extracelular y en forma secundaria se estimulan el sistema simpático, el sistema renina-angiotensina-aldosterona y la hormona antidiurética, dando como resultado un aldosteronismo secundario que lleva a la reabsorción de sodio, cloro y agua en el túbulo colector, así como a excreción de potasio e hidrogeniones. Como consecuencia de ello se pueden presentar alcalosis metabólica hipoclorémica e hipocalemia.
Se han relacionado distintas mutaciones del gen CFTR con desequilibrios hidroelectrolíticos y alteraciones ácido-base, como F311L, D110E, D11OH, T3381, N1303K, 2, 2.789 + 5G-A, S13F y 3849 + 40 A/G.2 Nuestro paciente, además de presentar dos pruebas de cloro positivas para FQ, se sometió a estudio molecular presentando la variante del gen CFTR c.1521- 1523 del p.(Phe508del), encontrándose dentro de las mutaciones más comunes, tipo II, forma de presentación grave, en que el proceso de maduración celular de la proteína CFTR está alterado, presentando bloqueo en el procesamiento y defecto de la misma.
La fibrosis quística, debido a la afectación de múltiples sistemas, puede causar una amplia gama de síntomas y hallazgos clínicos y, por tanto, se encuentra en el diagnóstico diferencial de muchas condiciones de la infancia.
La enfermedad pulmonar en pacientes con FQ está asociada con inflamación de la vía aérea baja dominada por neutrófilos, un incremento en la concentración de citosinas proinflamatorias y elastasa del neutrófilo. Muchos de los signos clínicos de FQ (moco espeso, reducción del aclaramiento mucociliar, congestión de la vía aérea, tos, disnea) son atribuidos a las anormalidades secretoras de fondo. Otros signos (deterioro progresivo de la función respiratoria, exacerbación pulmonar, incremento en la tos y disnea, así como cambios en las características del esputo) son resultado de mecanismos de defensa secundarios e hiperrespuesta inflamatoria e inmunitaria a nivel local.
Aunque la mayoría de los casos de FQ se presenta con la tríada clásica de (1) enfermedad pulmonar obstructiva progresiva crónica con infección por patógenos respiratorios en una secuencia dependiente de la edad; (2) insuficiencia pancreática exocrina; y (3) elevación en las concentraciones de Cl y Na en sudor, la FQ es una enfermedad en extremo pleomórfica, por lo que los síntomas iniciales y la edad de presentación pueden variar ampliamente de un individuo a otro.
La falla en el medro y los trastornos hidroelectrolíticos de los lactantes se presentan por múltiples causas, pero la deshidratación hipoclorémica con alcalosis metabólica es infrecuente. La alcalosis metabólica se ha descrito principalmente en los casos de vómito recurrente por un síndrome pilórico, vómito persistente de diversa etiología, drenaje del contenido gástrico, por sondas gástricas, con inadecuado reemplazo de las pérdidas, ingesta de álcalis en estados asociados con hipocalemia (hiperaldosteronismo), pérdida excesiva de cloro por la piel en la fibrosis quística, pérdida urinaria por diuréticos o por síndrome de Bartter y diarrea aclorhídrica congénita de la infancia.
Una de las manifestaciones clínicas de la fibrosis quística es la alcalosis metabólica con hipocalcemia, que ocurre más a menudo en bebés y niños pequeños, especialmente en climas cálidos, que pueden resultar en altas concentraciones de cloro y iones de sodio en el sudor.
En los pacientes con FQ, los signos clínicos de deshidratación como palidez, llenado capilar enlentecido, turgencia anormal de la piel, ausencia de lágrimas, sequedad de mucosas, ojos hundidos y taquicardia son menos evidentes que los sujetos normales.4 En la búsqueda de la etiología, la clasificación de los pacientes con alcalosis metabólica se ha basado en el comportamiento del cloruro. La forma de presentación con alcalosis metabólica hipoclorémica del paciente con fibrosis quística se denomina seudo-Bartter por su similitud en cuanto a los parámetros bioquímicos a la alcalosis sin pérdida gastrointestinal demostrada, siendo este una complicación usual en los pacientes con diagnóstico establecido de fibrosis quística.
El episodio de deshidratación, alcalosis metabólica (pH mayor a 7.45), hipocloremia (menor de 95 mEq/L), hiponatremia (menor de 135 mEq/L) e hipocalemia (menor de 3.5 mEq/L) en los pacientes con fibrosis quística se conoce como síndrome de seudo-Bartter. En ocasiones, el síndrome de seudo-Bartter puede ser la primera manifestación de la fibrosis quística.
El síndrome de seudo-Bartter se define como aquella situación en la que encontramos deshidratación e hiponatremia con alcalosis metabólica hipoclorémica asociadas con otras alteraciones bioquímicas, similares al síndrome de Bartter, pero sin afectación de los túbulos renales. Es una manifestación conocida en fibrosis quística, pero infrecuente como forma de presentación. Suele ocurrir en portadores de mutaciones graves.
En el síndrome de Bartter, la medición del cloruro en orina es determinante para distinguirlo de otras causas, ya que este anión está elevado, mientras que, en los pacientes con fibrosis quística, el cloruro en orina es bajo, menor a 20 mEq/L; la brecha aniónica urinaria es positiva, no hay poliuria y es sensible al cloro.
El síndrome de seudo-Bartter ocurre comúnmente en el periodo neonatal y sobre todo en el primer año de vida y es raro que ocurra después de los 4 años de edad.3 Puede presentarse de forma aguda, siendo muy sintomático con episodios de vómito; la forma crónica suele ser menos llamativa y sus síntomas bastante inespecíficos. Se han descrito tres patrones de seudo-Bartter: (1) crisis única y aislada en la infancia; (2) patrón recurrente episódico y (3) patrón crónico. El patrón único puede ser la única manifestación de fibrosis quística. El patrón recurrente episódico es el más común y ocurre en pacientes colonizados por Pseudomonas.
Un diagnóstico diferencial de SBP como forma de presentación de fibrosis quística es el síndrome de Bartter (SB), que es una tubulopatía hereditaria, autosómica recesiva, en la porción gruesa del asa de Henle, con defecto en la reabsorción del sodio, el cloro y el potasio, con una clínica similar. Existen dos tipos de presentación clínica, una de inicio prenatal, en la que encontramos la presencia de polihidramnios, pudiendo presentar el recién nacido un cuadro de deshidratación severa por poliuria; y una forma tardía, que se presenta después del año de edad, con falla de medro y eventos repetidos de deshidratación.
Las diferentes mutaciones de los genes que codifican para transportadores responsables en la reabsorción de cloro en la rama ascendente del asa de Henle causan distintos tipos de SB, clasificándose según las alteraciones. En el SB, a pesar de cursar con hiperaldosteronismo, la presión arterial es normal por su estado de hipovolemia y concentraciones elevadas de PGE2.10 La medición del cloro en orina se encuentra elevada, mientras que en los pacientes con fibrosis quística, el cloro en orina es bajo, menor a 20 mEq/L. La brecha aniónica urinaria es positiva y no hay poliuria.
La fibrosis quística puede presentar alcalosis metabólica, ya que la mutación del gen CTFR regula la función de ROMK en la rama ascendente del asa de Henle.9 La función principal de la rama ascendente gruesa del asa de Henle es la concentración de cloruro de sodio en el intersticio medular. Los defectos en este sitio originan pérdida de sodio y agua. En el síndrome de Bartter, dos segmentos a lo largo de la porción distal de la nefrona están afectados en la patogénesis del SB: la rama gruesa ascendente del asa de Henle y el túbulo contorneado distal.
En el paciente con fibrosis quística que presenta alcalosis metabólica hipoclorémica encontramos concentraciones de cloro elevadas en sudor por la pérdida aumentada de cloro y concentraciones normales del mismo en orina, a diferencia del síndrome de Bartter, en que las concentraciones de cloro en sudor son normales, ya que el gen CFTR no está alterado, por lo tanto no hay alteraciones en los canales de cloro. El problema se origina por una falla en reabsorción de sodio filtrado en el asa de Henle. Las concentraciones de sodio que llegan a la nefrona distal de los túbulos exceden la posibilidad de compensación por el túbulo contorneado distal y los conductos colectores, provocando pérdida de sodio. La pérdida crónica del mismo produce disminución del volumen extracelular e hipovolemia secundaria, con activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona que estimula la reabsorción de sodio en la célula principal de los conductos colectores, lo que se acompaña de excreción de potasio e hidrógeno, causando alcalosis metabólica hipopotasémica; sin embargo, en esta patología, la pérdida de cloro tiene compromiso renal, encontrando concentraciones de cloro elevadas en la orina, además de poliuria. Datos importantes permiten el diagnóstico diferencia de ambas entidades. Asimismo, la ausencia de hipertensión distingue el SB de otros trastornos renales y suprarrenales que se caracterizan por hipopotasemia, alcalosis y anormalidades en el sistema renina-aldosterona.
Conclusiones
Este caso ilustra la presentación inusual de la fibrosis quística, manifestándose como síndrome seudo-Bartter. El diagnóstico de fibrosis quística debe ser siempre considerado en pacientes de cualquier edad con alcalosis metabólica hipoclorémica y deshidratación hiponatrémica asociada o no asociada con compromiso pulmonar o gastrointestinal típico de fibrosis quística; además, es importante que se sospeche el síndrome de seudo-Bartter como diagnóstico diferencial, especialmente en pacientes menores de 2 años, durante los meses con temperatura elevadas, aún en ausencia de los síntomas respiratorios o gastrointestinales típicos de esta enfermedad.
Referencias
- Vilotijević-Dautović G, Stojanović V. Pseudo-Bartter’s Syndrome in Patients with Cystic Fibrosis: A Case Series and Review of the Literature. Srp
Arh Celok Lek. 2015;143(11-12):748-751. - Galaviz-Ballesteros M de J, Acosta-Rodríguez-Bueno CP, Consuelo-Sánchez A, Franco-Álvarez I, Olalla-Mora OI, Vázquez-Frías R. Síndrome de
pseudo-Bartter como presentación de fibrosis quística con mutación DF508. Boletín Médico del Hospital Infantil de México. 2016;73(5):331-334. - Díaz VE. Síndrome de pseudo-Bartter como presentación inicial de fibrosis quística. Pediátra Panamá. 2017;46(3):21-29.
- Madrid R, Jorquera P, Jaramillo Y. Síndrome Pseudo-Bartter en paciente Pediátrico con Fibrosis Quística estable. Neumol Pediatr. 2017;12(1):34-36.
- Luis JL. Fibrosis Quística. Guías Clínicas para el Diagnóstico y Tratamiento. Intersistemas Editores 2016;2:1-35.
- Faraji-Goodarzi M. Pseudo-Bartter syndrome in children with cystic fibrosis. Clin Case Rep. 2019;7(6):1123-1126.
- Duggins S, Rosenfeld M, Chmiel J. Cystic Fibrosis A Multi-Organ System Approach. Respiratory Medicine, 2020:3-89.
- Solé A, Salcedo A. Manual de Urgencias Médicas en Fibrosis Quística. Federación Española de Fibrosis Quística, 2013;14:12-92.
- Morales Múnera OL, Villada Valencia JC, Flórez ID, Pineda Trujillo NG. Alcalosis metabólica hipoclorémica como presentación de la fibrosis quística. Informe de dos casos, IATREIA, 2013;26(3):356-365.
- Gómez de la FCL, Novoa PJM, Caviedes RN. Bartter syndrome: An infrequent tubulopathy of prenatal onset. Rev Chil Pediatr. 2019;90(4):437-442.
- López Pérez JJ, Jaimes Martínez LL, Alvarado EF. Síndrome de Bartter. reporte de un caso y revisión de la literatura. Revista Med. 2011;19(2):185-206.
