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Resumen

Desde el inicio del año 2020, México ha sido asolado por el nuevo virus SARS-CoV2 causal de la enfermedad por COVID-19 que, en nuestro país, ha causado poco mas de 3 millones de casos confirmados y 310,000 defunciones, siendo las comorbilidades mas comunes la hipertensión arterial, la obesidad, la diabetes mellitus y el tabaquismo. La población pediátrica no se ha visto exenta en esta pandemia, habiendo cada vez mas casos en esta población. En este trabajo realizamos una revisión actualizada de la enfermedad por COVID-19 y todas sus implicaciones en la edad pediátrica y presentamos los casos de pacientes ingresados en el Hospital Infantil de Especialidades de Chihuahua.

Introducción

En diciembre del 2019, en Wuhan, China, en la región de Hubei, se detecto un brote por un nuevo coronavirus. El síndrome respiratorio agudo severo por coronavirus tipo 2 (SARSCoV-2), ahora referido como Enfermedad por Coronavirus 2019 (COVID-19). En nuestro país, el primer caso fue registrado el 27 de febrero en la Ciudad de México, se trataba de un mexicano que había viajado a Italia y tenia síntomas leves. El 11 marzo del 2021 fue catalogado como pandemia por la Organización Mundial de la Salud.

Si bien sabemos desde un inicio de la pandemia, los pacientes pediátricos han sido menos afectados por este nuevo coronavirus, en comparación con los adultos. Hasta el momento, se han descrito diversas teorías o hipótesis que apoyan esta afirmación, sin embargo, ninguna de ellas puede ser tajantemente afirmada.

A pesar de esto, actualmente existen diversos escenarios clínicos y comorbilidades, que hacen susceptibles a esta población.

Es por eso que el presente trabajo presenta un reporte de los casos de pacientes pediátricos hospitalizados por COVID-19 en Hospital Infantil de Chihuahua, así como sus características clínicas, comorbilidades y evolución. También hacemos una breve revisión de la bibliografía.

Antecedentes

Por tercera vez en este siglo, el mundo enfrenta un nuevo y altamente contagioso virus, que ha provocado millones de contagios y muertes, y ha tenido un impacto catastrófico sobre la economía mundial.

La primera pandemia, ocurrida en 2002, fue causada por un coronavirus causal del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV). Esta ocurrió en Guangdong, China. El modo de transmisión fue mayormente por gotículas. El segundo escenario ocurrió en 2012, causado por el coronavirus del Medio Oriente (MERSCoV), el cual provoco síntomas respiratorios de diversa severidad, teniendo su primera aparición en el Medio Oriente alrededor de la Península Arábica y que se expandió a todo el mundo. Por sorpresivo que parezca, la ONU reporta que este virus MERS-CoV aun se encuentra en circulación alrededor del mundo, provocando una tasa de fatalidad del 35%.

La tercera pandemia asola el mundo desde diciembre del 2019, y se origino en Wuhan, China. Inició en el mercado de mariscos Huanan, en la región de Hubei, el cual era el común denominador que tenían el primer grupo de personas adultas que fueron diagnosticadas como neumonía de etiología desconocida. Para finales del mismo mes, se tenían 26 casos y una persona fallecida por esta neumonía. El 07 de enero del 2020, el Centro Chino para el Control y la Prevención de Enfermedades (CCDC) identificó el agente causal de la neumonía desconocida, el coronavirus 2, relacionado con el síndrome respiratorio agudo, al que se le denomino SARS-CoV-2, por su similitud con el SARS-CoV descubierto en 2002. A mediados de febrero del 2020, la ONU nombro oficialmente a la enfermedad como COVID-19 y se estableció como responsable al virus SARS-CoV2. El 11 de marzo la ONU declaro oficialmente la pandemia.

Epidemiologia

Durante los últimos 21 meses se han reportado a nivel global alrededor de 219 millones de casos y cerca de 4.5 millones de muertes, siendo el país con mas casos y muertes Estados Unidos de América con 42.8 millones y 688 mil muertes; le sigue India con 33.6 millones de casos y 447 mil muertes y Brasil con 21.3 millones de casos y 594 mil muertes.

En nuestro país, el primer caso de COVID-19 fue registrado el 27 de febrero en la Ciudad de México. Se trataba de un mexicano que había viajado a Italia y tenia síntomas leves. La edad promedio de contagio al inicio de la pandemia fue de 46 años; actualmente es de 29 años. Esto puede obedecer a dos factores, es la edad mediana en nuestro país y la otra es que la estrategia de vacunación nacional recientemente abarco a los menores de 30 años de edad.

De acuerdo al Censo Poblacional y de Vivienda 2020 del INEGI, la población en México es de 126,014,024 personas. Hasta septiembre del 2021, la cifra de contagios en México se estima en 3,844,097 personas, representando apenas un 3.05% de la población total de nuestro país. La población menor de 17 años en nuestro país es de 38,304,000 personas, de las cuales, las cifras oficiales reportan que 269,236 han sido infectados (0.21% del total poblacional), siendo casos leves el 95.9%. Los casos confirmados en este rango de edad representan el 0.12% del total poblacional y el 0.70% de los menores de edad.

En el Hospital Infantil de Especialidades de Chihuahua (HIECH) de acuerdo con el departamento de estadística, de enero del 2020 a noviembre del 2021, se han ingresado un total de 4196 pacientes, de los cuales 502, 11.9% del total de los pacientes hospitalizados, se consideraron sospechosos. 54 pacientes han resultado positivos en nuestro hospital y han fallecido 15, todos con comorbilidades de las que destacamos desnutrición, trastornos neurológicos, cáncer, cardiopatías y nefropatías.

Virología del SARS-CoV-2

Los coronavirus son virus zoonóticos que pueden provocar enfermedad en mamíferos y aves. La estructura del SARS-CoV-2 es de un RNA monocatenario de sentido positivo (+ssRNA) (-30 kb) con una estructura de capa 5´y cola 3´poly-A con forma de corona, debido a la presencia de glicoproteínas en su superficie. Este pertenece a la subfamilia de Coronaviridae y otros Nidovirales. Los 4 géneros que se describen son: alfa coronavirus (alfaCoV), beta coronocavirus (betaCoV), gamma coronoavirus (gammaCoV) y delta coronavirus (deltaCoV).

El coronavirus alfa incluye especies que pueden causar enfermedades humanas (coronavirus humano 229E y coronavirus humano NL63). El coronavirus beta tiene 4 subgrupos A,B,C y D. El subgrupo A incluye el betacoronavirus 1 (coronavirus humano OC43 y coronavirus humano HKU1). El subgrupo B comprende el coronavirus relacionado al síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV y SARS-CoV-2). El subgrupo C incluye el coronavirus relacionado con el síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS)-CoV.

Los coronavirus humanos mas comunes son HCoV-OC43, HCoV-HKU1, HCoV-229E y HCoV-NL63. Estos son responsables de infecciones de vías respiratorias superiores. El SARS-CoV2 es de forma esférica o elíptica, pleomórfica, con un diámetro de -60-140nm. En su superficie tiene una corona hecha de glicoproteínas en espiga, la cual es la encargada de unirse al receptor ACE2 que se encuentra en las células epiteliales humanas.

Se cree que el reservorio para el SARSCoV-2 es el murciélago, pero aun no esta totalmente aseverado.

Fisiopatología del COVID-19

Ya que el SARS-CoV-2 es un virus nuevo y hasta el momento no hay un tratamiento estandarizado para esta enfermedad, es imperativo conocer a profundidad su fisiopatología para intervenir oportunamente de acuerdo a la fase o etapa en la que se encuentra el paciente.

El SARS-CoV-2 infecta las células humanas mediante la proteína espiga (Spike-p) a través de su Receptor dominante de anclaje (RBD) a la superficie del receptor de la enzima convertidora de angiotensina tipo 2 (ACE2). La proteína espiga es protruida a la superficie del virus por una glicoproteína trimérica transmembrana. En esta proteína hay dos sub unidades: la S1 la cual controla el anclaje al receptor de la célula hospedera y la S2, la cual sirve para la fusión celular a través de las membranas.

Mas recientemente se ha encontrado que la proteasa furina también esta envuelta en el proceso infeccioso, ya que la proteína espiga del SARS-CoV2 también tiene un sitio de anclaje a esta proteasa, lo que potencializa la infectividad del virus, proveyendo un camino sencillo hacia el sistema nervioso central (SNC). También se ha descrito una vía de entrada putativa del SNC, a través del receptor CD147.

El ACE2 es el principal componente del Sistema renina-angiotensina (SR-A), el cual mantiene los fluidos y el sodio en equilibrio, así como la homeostasis de la presión sanguínea. La renina, el angiotensinógeno (AGT), la enzima convertidora de angiotensina (ACE), la angiotensina II (AGNII) y los receptores tipo 1 y el tipo 2 de la angiotensina II, son los mayores componentes del SR-A. La ACE genera AGNII, la cual es el péptido clave causante de la vasoconstricción. La sobre activación del SR-A ha estado implicado en la fisiopatología de la aterosclerosis, falla cardiaca, hipertensión, diabetes, desordenes vasculares, hipertensión pulmonar, neumonía, fibrosis y la sepsis. Por otro lado, la ACE2 funciona como un contra regulador del SR-A.

Específicamente, la ACE2 reduce los niveles de ANGII al escindir al péptido clasificador ANG (1-7), que luego activa el receptor MAS (MASR) el cual promueve la vasodilatación y medidas antiinflamatorias. Podemos asumir entonces, que el equilibrio entre estos dos ejes (ACE/ANGII/AT1R y ACE2/ANG[1-7]/MASR) es fundamental para la regulación fisiológica cardiovascular, de presión arterial, neural y de funciones renales.

Por lo anterior, podemos asumir entonces que la expresión aumentada de ACE2 o la co-expresión elevada de las proteínas ACE2, TMPRSS2 y CTSB/L en los tejidos o células blanco en el COVID-19, se correlaciona con un mayor riesgo de infectividad viral, ya que todas estas proteínas se encuentran en gran nivel en múltiples órganos como el corazón, el cerebro, riñones y en el tejido pulmonar y gastrointestinal. Entonces, esta aseveración indica que, aunque no existan comorbilidades en el paciente, la amplia expresión de estos receptores a nivel multiorgánico los hace vulnerables frente a la infección por SARS-CoV-2. Es por esto que la expresión clínica del COVID-19 es variada la cual va desde síntomas nasales leves, fiebre o diarrea, hasta síntomas neurológicos, cardiacos o pulmonares muy severos.

Además, la expresión de ACE2 esta estimulada por el gen del interferón alfa (IFN) tipo 1, en las células epiteliales de las vías aéreas, por lo tanto, el SARS-CoV-2 podría (indirectamente) activar la regulación positiva de ACE2 impulsada por IFN para ampliar la tasa de infección en los tejidos diana.

En el caso de los pacientes con diabetes, obesidad, hipertensión o enfermedades cardiovasculares o respiratorias, las cuales todas han sido asociadas a mayor riesgo de gravedad por COVID-19, el eje pro inflamatorio de ACE/ANGII/AT1R esta sobreexcitado y esto desencadena la sobreexpresión de la vía ACE2 que contrarresta, aumentando así los sitios de unión disponibles del SARS-CoV-2.

Fases de la enfermedad

La primera fase de la enfermedad inicia en el tracto respiratorio superior, principal vía de entrada del SARS-CoV-2, dentro de los primeros 7 días posterior a la infección. El virus se une mediante la proteína espiga a las células epiteliales nasales, en donde inicia la primera fase de replicación viral o replicación viral lenta.

Una vez anclado el virus a la célula hospedera, la conformación de la proteína espiga cambia para facilitar la fusión de las membranas celulares a través del endosoma. Una vez fusionada la membrana, el virus descarga su material genético hacia las células hospederas, y el genoma del ARN viral va a ser transcrito por las proteasas virales en dos poliproteínas y una proteína estructural. Las proteínas virales y los recién formados genomas de RNA se ensamblan en viriones adentro del retículo endoplásmico y el aparato de Golgi.

El siguiente paso es el transporte viral a través de vesículas y la liberación de nuevos virus por la célula hospedera.

En esta fase la sintomatología clínica puede ser nula o leve, presentando síntomas respiratorios y sistémicos leves.

Patogénesis del daño pulmonar

La segunda fase de la enfermedad ocurre a nivel alveolar, entre los 7 y 10 días de la enfermedad. La proteína espiga del SARS-CoV-2 se une a los receptores transmembrana ACE2 de los neumocitos tipo 2. Subsecuentemente, ocurre la transcripción y replicación viral dentro de los neumocitos tipo 2, pero de manera mas acelerada.

En esta etapa de la enfermedad, existen dos respuestas inmunológicas o subdivisión: IIa) la primera respuesta es inmunoprotectora, en donde ocurre una respuesta adaptativa robusta que puede controlar el virus y bloquea la progresión inflamatoria, previniendo que ocurra hipoxia y avance la afección pulmonar.

Pero si el sistema inmunológico falla en controlar esta fase, ocurre la segunda respuesta, IIb) esta se manifiesta con lesión celular de órganos con elevadas concentraciones de ACE2, especialmente los neumocitos, la cual progresa por la liberación de citocinas y quimiocinas (IL-6, IL-10 e interferón) y el reclutamiento de células inflamatorias, las cuales provocan el daño pulmonar causando hipoxia (PaO2/FiO2 <300 mm hg) y puede progresar al síndrome de distres respiratorio agudo.

Sin embargo, en esta segunda etapa de la enfermedad, la hipoxemia puede ocurrir con o sin evidencia clínica. Gattinoni y cols. describen dos fenotipos de la enfermedad por COVID-19, el tipo L y el tipo H.

En una serie revisada por los autores, el fenotipo L o “low” fue observado en 50% de los casos y predominaba la hipocapnia y la hipoxemia silente, clínicamente caracterizada por patrón respiratorio normal o sin evidencia de disnea. La mecánica pulmonar de estos pacientes es explicada por una baja elastancia con complianza prácticamente normal y con una relación ventilación/perfusión (V/Q) baja.

La hipoxemia esta dada entonces por la pérdida en la regulación de la perfusión y la perdida la vasoconstricción hipóxica, aun cuando el volumen de gas es casi normal. Otra característica es el bajo peso pulmonar de estos pacientes, ya que en las tomografías solo se encuentran imágenes en vidrio deslustrado de localización subpleural y a lo largo de las cisuras pulmonares.

Debido a esto, el peso total pulmonar se incrementa muy poco. También se ha encontrado que estos pacientes tienen una cantidad mínima de tejido pulmonar no ventilado, por consecuencia su reclutabilidad es poca. Los autores conceptualizan este fenómeno con la siguiente hipótesis de secuencia de eventos: la infección viral conlleva a edema intersticial modesto de localización subpleural (lesiones en vidrio esmerilado) particularmente localizados en las interfaces de las estructuras pulmonares con diferentes propiedades elásticas. La vasoplejía desencadena la hipoxemia severa.

La respuesta normal a la hipoxemia es incrementar la ventilación minuto, primariamente incrementando el volumen tidal (arriba de 15-20 ml/kg), lo cual esta asociado con un aumento en la presión inspiratoria intratorácica negativa. Existen otros factores distintos a la hipoxemia que estimulan el impulso respiratorio. Sin embargo, la complianza casi normal en estos pacientes explica porque algunos se presentan sin disnea.

Los pacientes con este fenotipo pueden mantenerse estables por un tiempo y posteriormente empeorar, pasando de un fenotipo a otro. La característica clave que determina esta evolución, a parte de gravedad misma de la enfermedad, es la intensidad de la presión negativa intratorácica asociada a un incremento del volumen tidal en respiración espontánea. Sin embargo, la combinación de la presión inspiratoria torácica negativa y el aumento de la permeabilidad pulmonar debido a la inflamación, resulta en edema pulmonar intersticial. Este fenómeno ha sido recientemente reconocido como la causa principal de lesión pulmonar auto infligida.

Con el tiempo, el aumento del edema intersticial aumenta el peso pulmonar asociado a la presión sobreimpuesta y a las atelectasias. Cuando el edema alcanza cierta magnitud, el volumen del gas pulmonar disminuye y los volúmenes corrientes generados para una determinada presión inspiratoria disminuyen. En esta fase se desarrolla la disnea, lo cual empeora la lesión pulmonar auto inducida, pasando de un fenotipo L a un fenotipo H.

Las características pulmonares de los pacientes con fenotipo H es que tienen mayor elastancia, provocada por mayor edema pulmonar lo cual conlleva a disminución del volumen del gas. Tienen un corto circuito de derecha a izquierda elevado debido a que la fracción de eyección cardiaca perfunde áreas pulmonares no ventiladas, lo que se desarrolla regiones pulmonares dependientes debido al incremento del edema y a la presión impuesta. En el análisis cuantitativo de las tomografías hecho por los autores, el peso pulmonar esta aumentado > 1.5kg de acuerdo a la severidad del SDRA. El incremento de las zonas no ventiladas esta asociado, tanto como a la gravedad del SDRS como al aumento de la reclutabilidad.

En la serie revisada por los autores, 20-30% de los pacientes concordaban totalmente con los criterios de SDRS severo: hipoxemia, infiltrados bilaterales, disminución de la complianza respiratoria, aumento del peso pulmonar y de la reclutabilidad.

Inmunopatología del paciente con enfermedad severa por COVID-19 La gran mayoría de los estudios observacionales reportan que, a mayor edad y presencia de comorbilidades, mayor es el riesgo de desarrollar una enfermedad severa por COVID-19.

Pero recientemente se ha observado este grado de severidad de la enfermedad en pacientes mas jóvenes y sin comorbilidades.

En general, la mayoría de los pacientes con enfermedad grave por COVID-19 presentan un panorama inmunológico anormal, caracterizado por una reacción inflamatoria exagerada, y una respuesta inmune innata y también adaptativa protectora. Los estudios revisados por Lan Yang y col. encontraron varias características inmunopatológicas claves que se consideran responsables o predictivas de mala evolución en pacientes con enfermedad por COVID-19, incluyendo linfopenia, neutrofilia, mejora dependiente de anticuerpos, desregulación de monocitos y macrófagos, interferón tipo I reducido o retardado y la tormenta de citocinas.

Linfopenia

Comúnmente encontrada en pacientes con COVID-19 y relacionada con enfermedad severa. Los linfocitos (LT) mas comúnmente encontrados disminuidos son CD4, LT CD8, LT citotóxicos, LT natural killer y células B. Existen marcadores de “agotamiento” celular observados en estos pacientes, tales como la proteína de muerte celular programada tipo 1 (PD-1), inmunoglobulina de células T, dominio 3 de la mucina, lo cual sugiere que estas células T pueden tener una actividad regulatoria (16). Ciertos mecanismos contribuyen a esta depleción linfocitaria: 1)

El virus SARS-CoV2 infecta directamente a las células T a través del receptor ACE2, lo cual provoca su muerte; 2) ciertas citocinas pro inflamatorias o anti inflamatorias pueden acelerar la depleción y agotamiento de las células T; el virus también afecta los órganos linfoides secundarios como el bazo y los nódulos linfáticos.

Mejora dependiente de anticuerpos

Las células B son consideradas protectoras en la infección por SARS-CoV2, ya que producen anticuerpos neutralizantes contra los receptores ACE2 para prevenir la entrada del virus. Sin embargo, las células que producen anticuerpos neutralizantes no son necesariamente protectoras, ya que dependen del elemento celular al que el virus ataca y también de la región Fc del anticuerpo.

Neutrofilia

Es bien conocido que, en condiciones normales, los neutrófilos juegan un papel importante en la defensa contra infecciones, al producir trampas extracelulares de neutrófilos (NETs). Sin embargo, la activación excesiva de neutrófilos puede producir daño a las células circundantes y disolver tejido conectivo. Un estudio de 138 pacientes, en Wuhan, China, revelo que en los pacientes fallecidos por COVID-19 existía una cuenta de neutrófilos mas elevada, en comparación con los supervivientes (18). McElvaney y cols. describen que este aumento esta relacionado a los niveles aumentados de piruvato quinasa M2, la cual es un regulador de la glicolisis y co activador del factor 1 alfa inducido por hipoxia, el cual se encontró mas elevado en los neutrófilos de los pacientes ingresados a terapia intensiva a causa de COVID-19, en comparación con los no ingresados a UTI.

Desregulación de monocitos y macrófagos

Los monocitos y los macrófagos representan la mayoría de las células de inmunidad innata en la inflamación y las infecciones, no solo por su mayor numero si no por sus funciones (20). Un análisis unicelular de secuenciación de RNA mostro que los monocitos clásicos CD14 estaban significativamente elevados, mientras que los CD16 (monocitos no clásicos) estaban marcadamente reducidos en los pacientes con enfermedad severa por COVID-19. Los monocitos clásicos se pueden diferenciar en macrófagos en el tejido, para iniciar la respuesta inflamatoria, mientras que los monocitos no clásicos son antiinflamatorios mientras mantienen la homeostasis vascular, lo cual puede explicar el cambio fenotípico de los monocitos circulantes de CD16 a CD14.

En diversos estudios se ha reportado que, en los pacientes gravemente enfermos por COVID-19, el liquido broncoalveolar es rico en citoquinas, las CCL2 y CCL7, las cuales se encargan de reclutar un receptor de quimiocinas tipo 2 de monocitos.

Respectivamente, el análisis del LBA en pacientes con enfermedad grave por COVID-19, demostró un aumento de las proporciones de fagocitos mononucleares (MNP) contando un 80% de las células totales encontradas en el LBA, comparado con el 60-40% encontrado en los LBA de los pacientes con enfermedad moderada o controles sanos.

La composición de los MNP se caracterizo por una depleción de los macrófagos alveolares y una abundante cantidad de monocitos inflamatorios derivados de los macrófagos en los pacientes con enfermedad severa. De igual manera, se han reportado en diversos estudios que un subgrupo de macrófagos enriquecidos con genes asociados a la reparación tisular y que promueven la generación de fibrosis, tal como los que se ven en la cirrosis hepática. Esto sugiere que la patogenicidad de los infiltrados macrofágicos también esta en relación con las complicaciones como fibrosis pulmonar y disminución de la función pulmonar, observadas principalmente en los pacientes tratados con ventilación mecánica.

También se observaron infiltrados renales de macrófagos CD68 en pacientes gravemente enfermos por COVID-19, hallazgo que se relaciono con daño renal agudo. Las causas por las que ocurre activación monocítica y macrofágica son inciertas, pero se sabe con certeza que forman parte de las complicaciones hiperinflamatorias del COVID-19.

Activación macrofágica en COVID-19

En esta activación, se han reportado niveles elevados de interferón gama, IL-6, IL-12, IL8, factor de crecimiento beta, y quimiocinas CCL2, CXCL10, CXCL9. Los factores que conllevan a enfermedad pulmonar severa no han sido del todo comprendidos, pero se ha encontrado relación con los niveles elevados de replicación viral, los cuales son responsables de la citolisis del huésped y la producción de citocinas y quimiocinas inflamatorias por las células epiteliales infectadas; el retardo de la respuesta antiviral del interferón que provoca que el virus “escape” ciertas medidas antivirales tales como la producción de proteínas inhibidoras de interferón, lo cual perpetua el daño que produce el virus, provocando acumulación excesiva de monocitos, macrófagos y neutrófilos en el pulmón; y la modulación de la vía protectora epitelial mediada por ACE2 tras la unión del virus a su receptor.

Respuesta reducida o retardada de Interferón tipo I

Los interferones tipo I (IFN-I), IFNα, IFNβ, IFNω, IFNτ, IFNε, son producidos en respuesta a la infección viral y se producen en una variedad de células, principalmente las células dendríticas plasmocitoides. La inducción de la transcripción de estos genes (IFNα e IFNβ) es un evento central en la inmunidad innata. Los IFN tipo I ejercen sus efectos mediante la activación de la vía de señalización JAK/STAT, la cual es esencial para la señalización de muchas citocinas.

Sin embargo, la evidencia acumulada sugiere que la respuesta protectora del IFN-I esta notablemente disminuida en los pacientes con enfermedad severa por COVID-19. Por lo menos dos mecanismos han sido propuestos para explicar la deficiencia de la respuesta de IFN-I: (1) estudios anteriores han sugerido que el virus SARS-CoV aplica varios mecanismos para inhibir la respuesta del IFN, especialmente a través de sus componentes proteicos estructurales como son la proteína M, la N y las proteínas ORF3a y ORF6. Considerando que la estructura viral del SARS-CoV2 es similar al SARS-CoV, se asume que la respuesta inhibitoria del IFN-I es igual; (2) las células dendríticas plasmocitoides disminuidas forman parte, de manera parcial, de la deficiente respuesta del IFN-I.

Tormenta de citocinas (TC)

Actualmente existe evidencia suficiente que revela los componentes y características de la TC en los pacientes con COVID-19 severo, la cual esta compuesta de múltiples citocinas incluyendo las interleucinas 1, 2, 6, 7, 8, 10, 12, 17 y 18; factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α); IFN- γ; factor estimulante de colonias de granulocitos; factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos; proteína quimio atrayente de monocitos 1.

La evidencia existente ha caracterizado y distinguido la TC que ocurre en el COVID-19, en comparación con la ocurrida en diferentes patologías, como la linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH) en infecciones virales especificas, el síndrome de activación macrofágica (MAS) que ocurre en desordenes autoinmunes, y en el síndrome de liberación de citocinas causado por uso de terapia con células CAR-T. Primero, en la TC que ocurre en el COVID-19, se involucran mas citocinas inflamatorias a diferencia de los demás escenarios, es así como se explica la respuesta inflamatoria tan agresiva en el COVID-19. Segundo, la linfopenia, aunque menos común en TC de otras patologías, ha sido frecuentemente observada en pacientes enfermos por COVID-19, sugiriendo así que esta atribuida a la inmunidad innata en lugar de la inmunidad celular adaptativa.

Finalmente, comparado con TC inducida en las infecciones bacterianas, la TC vista en el COVID-19 es mas compleja de tratar ya que bloquear únicamente la función inflamatoria de las citocinas sin utilizar una droga antiviral efectiva, puede exacerbar la infección. (24)

En la infección por SARS-CoV2, el virus infecta el tejido epitelial respiratorio y activa una respuesta inmune innata para liberar citocinas inflamatorias como IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, TNF alfa y otras quimiocinas. Después, las citocinas y quimiocinas inflamatorias reclutan mas células del sistema inmune innato (monocitos, macrófagos, neutrófilos, células NK y dendríticas) y activa las células de la inmunidad adaptativa (linfocitos T CD4 y CD8) de los tejidos periféricos que producen sostenidamente citocinas inflamatorias como IL-2, IFN- γ y TNF alfa, lo cual induce mielopoyesis y granulopoyesis de emergencia para posteriormente agravar el daño pulmonar y epitelial.

Adicionalmente, la sobreproducción de citocinas sistémicas, particularmente IL-2, IFN- γ, TNF alfa y el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) desencadena la activación macrofágica y la eritrofagocitosis, provocando anemia, así como trastornos en la coagulación y la hemostasia vascular, resultado en síndrome de fuga capilar, trombosis y enfermedad vascular diseminada. Toda esta serie de eventos juntos, culmina en SDRA, falla multiorgánica y muerte. (24)

Existen otros promotores de la inflamación, tales como el IFN-γ el cual es producido por los macrófagos, las células NK y que también esta implicado en la TC en el COVID; el TNF alfa actúa como promotor de la inflamación a través de la vía de señalización NF-kB (induce la expresión de varias citocinas inflamatorias) en diferentes tipos de infección, enfermedades inmunológicas y el cáncer, y esta producido por los monocitos, macrófagos y las células T.

En el COVID-19 actúa como hiperactivador de células inmunológicas, aumentando la inflamación sistémica. Otro promotor y de los más estudiados es la señalización de la vía NLRP3/ IL1β, miembro de la familia IL-1, tiene un rol prominente en las enfermedades inflamatorias autoinmunes tal como la gota y la artritis crónica inflamatoria, la cual se ha postulado como parte de los promotores inflamatorios en la TC del COVID-19 (25).

A lo largo de las investigaciones de esta nueva enfermedad, se han propuesto diversas estrategias de monitorización e índices predictivos para la vigilancia de las complicaciones en los pacientes con COVID 19. Caricchio y cols. proponen un índice predictivo para el diagnostico de COVID-19, el cual comprende 3 grupos: 1) albumina <2.87mg/ml, linfocitos <10.2%, conteo absoluto de neutrófilos >11.4 x 103/mL; 2) TGP >60IU/L, TGO >87 IU/L, dímero D >4930 ng/ml, DHL >416 U/L, troponina I >1.09 ng/ml; y 3) anion gap <6.8 mmol/L, cloro >106 mmol/L, potasio >4.9 mmol/L, y cociente BUN/creatina >29. Además, se agrega la ferritina >250ng/ml y proteína C reactiva >4.6 mg/dl, para vigilancia de la inflamación en curso.

En otro estudio, los autores proponen que se incluya como criterio diagnostico de gravedad o TC, la relación SpO2/FiO2, PCR, ferritina, la relación citocinas/quimiocinas y neutrófilos/ linfocitos. Pese a que estas escalas predictivas requieren de validación complementaria, nos proporcionan un panorama de criterios precisos para la valoración de los pacientes con enfermedad grave por COVID-19. (26)

Implicación de la interleucina 6 (IL-6) en COVID-19

La vía JAK STAT fue originalmente descubierta a través del estudio de la transducción de señales intracelulares inducidas por interferón. Las proteínas JAK (janus cinasas) son la única clase de proteínas con actividad de tirosina cinasa que se asocian con receptores de citocinas. En la unión del ligando, ellas activan a los miembros de la familia de los Transductores y Activadores de las Señales de Transcripción (STAT) (27). Las citocinas que se unen a los receptores de clase I o II emplean la vía de señalización de JAK-STAT para manifestar la mayoría de sus efectos sobre las células. Los receptores de citocinas clase I, incluyen para la mayoría de las interleucinas, por ejemplo, la familia que utiliza la subunidad gp 130 o de la IL-6 (IL-6, IL-11, OSM, LIF, CT-1, G-CSF, IL12, IL-23, leptina, CNTF, NNT-1/BSF3), la familia del receptor de IL-2 o que utiliza a la subunidad γC (IL-2, IL-4, IL-9, IL-15, IL-21) y los receptores de cadena sencilla (EPO, GH, PRL, Tpo). (28)

La IL-6 es una proteína de 4 hélices, con 184 aminoácidos. Su receptor, el IL-6R una proteína con dominio Ig, y se une a la IL-6 con afinidad nanomolar. Sin embargo, esta unión por si sola no desencadena la señalización, si no que lo hace a través de la proteína g130, induciendo su dimerización e iniciando la señalización celular a través de la vía JAK/STAT. (29)

La IL-6 es producida por los monocitos, macrófagos y las células dendríticas y sirve como un prominente activador de la vía JAK/STAT en el contexto de la inflamación. Los estudios recientes han determinado que la vía IL-6- JAK-STAT3 esta relacionada muy de cerca a la severidad del COVID-19 y los niveles de la fosforilación de STAT3 son mas elevados en los pacientes con COVID-19 que en los controles sanos. Y esto tiene que ver con los siguiente: la IL-6 despliega dos tipos de vías de señalización, la vía clásica y la vía trans, para la activación de JAK-STAT. La vía de señalización clásica, la IL-6 se une a su receptor mIL-6R el cual esta expresado únicamente en las células inmunitarias, formando el complejo IL-6/IL6R/gp130 el cual va a activar la señalización en cascada de JAK/STAT3.

Esto ejerce efectos pleiotropicos sobre las células inmunes, los cuales son manifestados por la diferenciación de LT de ayuda, los CD8 y las células B; esto incrementa la migración de neutrófilos y reduce el desarrollo de LT reguladores.

Todo esto, provoca mayor secreción de IL-6 y agrava la inflamación. Por otro lado, en la vía de señalización trans la IL-6 circulante se une al receptor sIL-6Rs para formar un complejo que se va a unir al dimero gp130 el cual esta expresado en casi todos los tipos de células, el cual resulta en la activación del complejo JAK/ STAT en las células que carecen de expresión del receptor mIL-6R, tales como las células endoteliales, vasculares y células del musculo liso; esto desencadena la secreción de varios mediadores como la propia IL-6, IL-8, MCP-1 y el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), y la disminución de la expresión de cadherina-E en las células endoteliales.

En ciertos estudios se ha comprobado que esto facilita la formación de arteriogenesis, aumento de moléculas de adhesión, y proliferación y migración de células musculares lisas vasculares, lo que explicaría la sintomatología cardiovascular observada en pacientes que cursan con tormenta de citocinas en COVID-19. Adicionalmente, el aumento de VEGF y la disminución de la cadherina-E lleva a la permeabilidad y filtrado vascular, y puede acelerar la presencia de hipotensión y disfunción pulmonar. Colectivamente, la IL-6 contribuye a la hiperactivación de células inmunes y la disfunción multiorgánica en TC. (30)

También se ha descubierto que existe otra fuente de producción de IL-6, la cual puede ser inducida por la angiotensina tipo II (AGII) en los vasos inflamados. El mecanismo subyacente es que la AGII se une a su receptor tipo 1, y posteriormente se activa la vía de señalización JAK/ STAT lo cual induce la producción de IL-6 (29).

Manifestaciones radiológicas del COVID-19

Las herramientas de imagen han sido útiles para el diagnostico y seguimiento de los pacientes adultos con COVID-19. En la edad pediátrica, el enfoque de su uso ha sido analizado a lo largo de la pandemia en diversos estudios multicéntricos, sobre todo por el riesgo de la exposición a la radiación y si su uso cambia radicalmente el curso del tratamiento o el pronostico.

De acuerdo al Colegio Americano de Radiología, el uso de herramientas de imagen radiológica en la edad pediátrica está recomendado en pacientes con diagnostico confirmado de COVID-19 con síntomas leves que tienen comorbilidades preexistentes o en niños con síntomas moderados a graves (31).

Radiografía en COVID-19

La radiografía es el primer estudio recomendado en la edad pediátrica, pero su menor sensibilidad y especificidad no pueden excluir el involucro pulmonar en pacientes con diagnostico confirmado de COVID-19, sin síntomas respiratorios (31).

Caro- Domínguez y cols. llevaron a cabo un estudio multicéntrico retrospectivo en mayo del 2020, en el cual, 3 radiólogos pediatras expertos, analizaron las radiografías de tórax realizadas en 81 pacientes y describieron los hallazgos mas significativos, encontrando que, en el 58% de los casos, el engrosamiento peribronquial bilateral fue el hallazgo mas común, seguido de la imagen de consolidación en un 35% y posteriormente el vidrio esmerilado en un 19%. En este estudio se concluyo que la radiografía de tórax no se debería usar para el diagnostico de COVID-19 y se debería de reservar para pacientes con síntomas respiratorios y diagnostico confirmado (32).

Otro estudio retrospectivo multicéntrico, llevado a cabo por Charcape y cols. publicado en marzo del 2021, revisó una serie de casos de 140 niños latinoamericanos comparando las características radiológicas con las características clínicas de estos pacientes, y concluyeron que el engrosamiento peribronquial continuaba siendo el dato radiológico mas relevante.

Comparado con las características clínicas, se encontró engrosamiento peribronquial en el 92% de los pacientes menores de 6 años; en el 92% de los pacientes que presentaban síntomas y en el 92.9% de los que tenían menos de 7 días de evolución de la enfermedad; un dato muy relevante fue que en el 100% de los pacientes asintomáticos (n= 24) con prueba positiva para COVID-19 se encontró este hallazgo; en 41 de los 48 pacientes ingresado a una UCI (85.4%) y en 81 de los 83 pacientes hospitalizados fuera de UCI (97.6%). Con esto, concluyeron que la radiografía de tórax debe ser el primer estudio de imagen complementario en pacientes con infección confirmada por SARS-CoV2, aun sin síntomas (33).

Tomografía computarizada (TAC) de tórax

Las diversas anomalías radiológicas encontradas en las TAC de los pacientes pediátricos con COVID-19, son menos frecuentes que en los adultos. Los hallazgos mas comunes son imágenes de vidrio esmerilado predominantemente periféricas y multifocales, iniciando en los lóbulos inferiores y acompañados de engrosamiento septal interlobulillar, estructuras vasculares prominentes y signo del halo. En los casos mas severos, se puede apreciar patrón en empedrado y consolidación (34).

En el estudio llevado a cabo por Charcape y cols., también se analizaron las características radiológicas comparadas con las características clínicas y se encontró que el vidrio esmerilado era el patrón de afectación radiológica mas predominante; se encontró en el 100% de los pacientes menores de 6 años (n=9) y en el 90% de 6 a 13 años; en el 90% de los pacientes sintomáticos (n=30) y en el 100% de los asintomáticos (n=2); en el 94% de los pacientes ingresados a UCI (n=17) y 86.7% de los no ingresado en UCI (n=15); en los pacientes con <7 días de evolución de los síntomas estuvo en 93.8% (n=16) y en el 87.5% de los de >7 días (n=16).

Otros datos encontrados fueron el engrosamiento vascular y peribronquial, en similares proporciones

Una revisión de 81 artículos publicados, sumando 3,557 niños enfermos con COVID-19, llevada a cabo por el Departamento de Radiologia del Hospital de Bahar de la Universidad Ciencias Medicas en Shahroud, Iran, a cargo de Laleh Ebrahimprour y cols., encontraron con las mismas características radiológicas cncordates con los estudios previamente mencionados, y también recomiendan que la TAC de torax no debe utilizarse como método diagnostico en este grupo de edad, si no como herramienta de revaloración en caso de empeoramiento clínico o casos severos desde un inicio, ya que de esta manera se evita la exposición innecesaria a la radiación al paciente pediátrico (35).

Ultrasonido pulmonar

Diversos estudios han propuesto el ultrasonido pulmonar como una herramienta útil de diagnostico y seguimiento en el paciente con COVID-19, ya que no expone al paciente a radiación o a la sedación.

Musolino y cols. reportan los hallazgos mas notables en un estudio de 10 pacientes pediátricos y son los siguientes: 70% líneas B, 60% irregularidades pleurales, pulmón blanco (10%) y engrosamiento pleural en otro 10%. Según Allinovi y cols. el utrasonido pulmonar puede funcionar como herramienta diagnostica y de monitorización en la neumonía por COVID-19, ya que revela patrón típico del síndrome de enfermedad intersticial difusa pulmonar y se correlaciona con los hallazgos tomográficos.

¿Porque los niños son menos afectados en la enfermedad por COVID-19?

Diversos mecanismos han sido propuestos para explicar la baja severidad del involucro respiratorio que tiene el COVID-19 en los niños, comparado con los adultos. Desde el punto de vista inmunológico, la función de la inmunología innata tiene una predominancia de las células natural killer y el proceso previo del desarrollo de la memoria inmunológica contra otras infecciones respiratorias parece influenciar la capacidad de respuesta en contra de este coronavirus beta, minimizando su impacto clínico.

La respuesta inmunológica en los niños difiere de los adultos, en los cuales este se deteriora con la edad, ya que los preescolares tienen un repertorio de células inmunológicas de 5 a 10 veces mayor que en los pacientes >50 años, y 20 veces mayor que una persona >80 años (38), específicamente del predominio de células natural killers en la población pediátrica, así como el previo desarrollo de memoria inmunológica contra otras infecciones respiratorias parece influenciar en la capacidad de respuesta de contra este beta coronavirus, minimizando el impacto clínico (39). Igualmente, el mayor numero de linfocitos B y T observados en niños, puede formar parte de la prevención de la respuesta inflamatoria excesiva, confiriendo una enfermedad mas leve.

También se ha propuesto que puede existir una reacción cruzada entre la respuesta inmunológica debido a las vacunas de la edad, especialmente con la vacuna triple viral (sarampión, rubeola y parotiditis), y la respuesta al SARS-CoV2, sin embargo, no existe evidencia claro al respecto (40). Desde el punto vista microbiológico, la presencia de otros virus en las células epiteliales de los pacientes, confiere un aspecto de competitividad entre virus, lo que impide que el SARS-CoV2 se ancle a estas células, evitando así la enfermedad. Esto también se piensa respecto a la microbiota propia del paciente.

A nivel vascular, la función endotelial y de coagulación están mas preservadas en el paciente pediátrico en comparación con el adulto, esto reduce la posibilidad de alteraciones vasculares y de trombosis a nivel pulmonar.

Desde una perspectiva molecular, se hace referencia al receptor ACE2 (rACE2), la cual Sharif-Askari expone que su funcionalidad y expresión están reducidas en el epitelio nasal de los pacientes pediátricos en comparación con adultos fumadores, y esto podría evitar el anclaje y expresión clínica del SARS-CoV2 (40). Pero no todos concuerdan con esta teoría, hay algunos autores refieren que la expresión de ACE2 no esta afectada o que en si esta aumentada y que son otros mecanismos los que difieren la severidad del COVID-19 de los pacientes pediátricos con los adultos (41-42).

Tratamiento en cada etapa de la enfermedad por COVID-19

La evaluación del inicio del tratamiento en la enfermedad por COVID-19, debe ser acorde a la etapa clínica y su severidad. Según datos recolectados de estudios realizados en China, mas del 81% de las personas que se diagnosticaron con esta enfermedad tuvieron una presentación leve o moderada (incluyendo personas sin neumonía y personas con neumonía leve), 14% tuvieron enfermedad severa y 5% una enfermedad considerada critica (18). Primera etapa de la enfermedad por COVID-19 No existe un tratamiento especifico para adultos o niños con COVID-19 y la farmacoterapia en esta etapa, continúa siendo controversial (43). Lo que si sabemos es que el manejo debe ser, en general, sintomático (AINES, descongestionantes nasales, antihistamínicos…) y no utilizar medicamentos que no tienen un efecto beneficioso propiamente en esta fase (ej. corticoesteroides, anti-IL-6, gammaglobulina…) o que se ha comprobado no tenerla en ninguna etapa de la enfermedad (ej. antipalúdicos, avermectinas, dioxido de cloro, etc).

Actualmente se esta estudiando el Molnupiravir como tratamiento para la enfermedad por COVID-19, durante la primera fase. El Molnupiravir es un Beta-D-N4 hidroxicitidina, análogo ribonucleosido, con biodisponibilidad oral, el cual tiene una actividad de amplio espectro contra numerosos virus RNA. En un estudio controlado-placebo aleatorizado, doble ciego, realizado por Ching-Chi Lee y cols., en la fase I se evaluó y corroboró la eficacia y seguridad en 64 voluntarios sanos de Reino Unido con menos de 5 días de inicio de síntomas por COVID-19, encontrando buena tolerancia y con efectos adversos muy leves con 5 días de tratamiento.

En la fase II se estudiaron a 87 pacientes hospitalizados con diagnostico COVID-19 por PCR, que estaban dentro de los 7 días de iniciados los síntomas, en donde se les dio de manera aleatoria 200 mg de Molnupiravir y placebo, encontrando crecimiento de SARSCoV2 en los cultivos nasofaríngeos en el día 5, de pacientes que recibieron placebo comparado con los que recibieron Molnupiravir (24% vs 0%; p= 0.001).

En otro estudio de la fase II se evaluó la dosificación de Molnupiravir y placebo en 200 pacientes, midiendo el aclaramiento viral mediante PCR a los 5 días de tratamiento; un grupo recibió 200 mg y otro 400 mg dos veces al día y no se detecto el virus mediante PCR a los 5 días de tratamiento en ninguno de los dos grupos que recibieron Molnupiravir. En la fase III, en el primer estudio se evaluó la seguridad, tolerabilidad y eficacia del Molnupiravir comprado con placebo en 1850 pacientes no hospitalizados y en el segundo estudio se evaluaron 304 pacientes hospitalizados, sobre todo con una ventana mayor de síntomas y se encontró que ningún paciente murió a los 29 días de la evolución de la enfermedad en los grupos que recibieron Molnupiravir (44).

Muy pronto, de ser autorizado su uso de emergencia, este medicamento podría jugar un papel crucial en mejorar el pronóstico de los pacientes infectados por SARS-CoV2, sobre todo los que no estén vacunados y la población con comorbilidades, contra la evolución de la infección por nuevas variantes.

Etapa pulmonar

Como ya se menciono, en la segunda etapa de la enfermedad por COVID-19, uno de los detonantes de la inflamación y mayor afectación pulmonar tiene que ver con la replicación viral acelerada a nivel alveolar. Es por eso que se han estudiado diferentes opciones terapéuticas para desacelerar esta fase y evitar mayor daño pulmonar.

El 05 de noviembre del 2020, el New England Journal of Medicine publicó su reporte final del estudio control, doble ciego y aleatorizado del remdesivir como tratamiento para el COVID-19 en pacientes hospitalizados con evidencia de daño pulmonar. En este estudio, 1062 pacientes fueron asignados aleatoriamente en dos grupos, un grupo (n= 541) recibió 200 mg de remdesivir como dosis de carga en el primer día, seguido de 100 mg diarios por 9 días más, y otro grupo (n= 521) recibió placebo durante 10 días. Los que recibieron remdesivir tuvieron un tiempo medio de recuperación de 10 días (95% CI, 9 de 11) comparado con 15 días (95% CI, 13 de 18) entre los que recibieron placebo (tasa promedio de recuperación, 1.29; 95% CI, 1.12 de 1.49; P<0.001, mediante test log-rank).

En un análisis que utilizo el modelo de razón de proporciones con una escala ordinal de ocho categorías, se encontró que los pacientes que recibieron remdesivir mejoraron notablemente al día 15 en comparación con los que recibieron placebo (razón de momios, 1.5; 95% CI, 1.2 de 1.9, después de ajustada la severidad de la enfermedad actual).

La estimación de la mortalidad con el modelo de Kaplan-Meier fue de 6.7% con remdesivir y con placebo fue de 11.9% al día 15 de evolución y de 11.4% con remdesivir y 15.2% con placebo al día 29. Los efectos adversos serios ocurrieron en 131 de los 532 pacientes que recibieron remdesivir (24.6%) y en 163 de los 516 que recibieron placebo (31.6%).

Por estos datos, se concluyo que el remdesivir es útil para reducir el tiempo de recuperación de los pacientes hospitalizados con COVID-19 con afectación pulmonar comprobada (45).

Otra parte fundamental de la etapa pulmonar, es entender las características clínicas de cada paciente y el fenotipo que presenta, porque de esto va a depender el tratamiento.

1. En los pacientes con fenotipo L, el primer paso para resolver la hipoxemia es incrementar la FiO2, medida a la cual estos pacientes responden muy bien.
2. En los pacientes con fenotipo L con disnea existen múltiples opciones no invasivas disponibles: cánula nasal de alto flujo, CPAP o ventilación no invasiva.
3. La magnitud de los cambios de las presiones pleurales inspiratorias puede determinar la transición del fenotipo L al fenotipo H. A medida que las oscilaciones de la presión esofágica aumentan de 5 a 10 cmH2O, que generalmente se toleran bien, a más de 15 cmH2O, aumenta el riesgo de lesión pulmonar y, por lo tanto, la intubación debe realizarse lo antes posible. Ya intubado y bien sedado, si el paciente se encuentra hipercapnico, se pueden ventilar con volúmenes superiores a 6ml/kg (8-9ml/kg) ya que la mayor complianza los ayuda a tolerar estos volúmenes sin el riesgo de volutrauma. El PEEP se debe utilizar a 8-10 cmH2O, dado que la reclutabilidad es baja y el riesgo de falla hemodinámica se incrementa con niveles mas altos. Una intubación temprana pero bien justificada, puede impedir la transición al fenotipo H.
4. El fenotipo H debe ser tratado como SDRA severo, con PEEP alto, posición en prono y soporte extracorpóreo.

Etapa hiperinflamatoria

Si no se logra contener la replicación viral acelerada y el daño pulmonar es inminente, ocurre la cascada inflamatoria a niveles casi incontenibles. Gran parte de los pacientes que llegan hasta esta fase, son pacientes con vulnerabilidad inmunológica, comorbilidades o que simplemente no recibieron atención y vigilancia en las primeras etapas de la enfermedad.

El tratamiento en esta fase va encaminado a la inmunomodulación mediante agentes que reduzcan la inflamación sistémica, el riesgo de disfunción multiorgánica y la tasa de mortalidad.

Mecanismo de acción de los corticosteroides en la enfermedad por COVID-19

Los corticosteroides (CS) tienen efectos pleiotropicos los cuales resultan en mecanismos complejos moleculares, incluyendo efectos genómicos y no genómicos. Brevemente, los glucocorticoides ejercen un efecto anti inflamatorio al estimular la síntesis y liberación de proteínas antiinflamatorias y al inhibir las proteínas pro inflamatorias. Los glucocorticoides (GS) se unen al receptor glucocorticoide (GR) localizado en el citoplasma de casi todas las células. Al unirse a los GS, el GR se disocia de las proteínas chaperonas de shock térmico de 70 KDa (Hsp70), Hsp90 y la inmunofilina.

Posteriormente, entran al núcleo para interactuar con secuencias especificas de ADN (los elementos de respuesta glucocorticoide) de la región regulatoria de genes específicos con una remodelación subsecuente de la cromatina.

El GR activo, reprime la expresión de genes pro inflamatorios al inhibir la histona acetiltransferasa (HAT) y activando la histona deacetilasa. Por ejemplo, la expresión del factor de transcripción del factor 3 regulador de interferón (IRF3), implicado en la producción de interferón y la protección viral, se desregula por los GS.

Los GS también inhiben la producción de los reactantes de fase aguda y quimiocinas, previniendo así el reclutamiento de leucocitos. También previenen la activación de linfocitos B, proliferación, liberación de inmunoglobulinas (IL-2, IL4, IL-5, IL-13) e interferón (46).

Uno de los estudios mas relevantes y amplios que se ha realizado del uso de corticosteroides en la enfermedad por COVID-19 ha sido el RECOVERY (Randomized Evaluation of COVID-19 Therapy, por sus siglas en inglés), en donde un total de 6425 pacientes hospitalizados con COVID-19 fueron elegidos aleatoriamente para recibir dexametasona (n= 2104) o tratamiento usual (n= 4321). Los resultados indicaron que 6mg de dexametasona al día durante 10 días podía reducir significativamente la mortalidad en los pacientes hospitalizado por COVID-19, con o sin ventilación mecánica (47). Otro meta análisis de 7 estudios controlados aleatorizados de 6250 pacientes en conjunto, demostró que el uso de corticosteroides en pacientes con COVID-19 severo disminuyó notablemente la tasa de mortalidad (48).

Tocilizumab en pacientes hospitalizados por COVID-19

Esta evidenciado que falla respiratoria hipóxica en pacientes hospitalizados con COVID-19 esta asociada a inflamación sistémica, incluyendo la liberación de citocinas pro-inflamatorias tales como la interleucina (IL)-1, IL-6, el factor de necrosis tumoral alfa y las concentraciones elevadas de dímero D, ferritina y proteína C reactiva (PCR). La respuesta inmunológica del hospedero juega un papel fundamental en la conducción del proceso inflamatorio agudo con afectación difusa alveolar, los infiltrados mieloides celulares y la trombosis micro vascular.

El tocilizumab es un anticuerpo monoclonal anti – IL-6 que inhibe el anclaje de sus dos receptores, el de membrana y el soluble, bloqueando su señalización y reduciendo así, la inflamación. Originalmente aplicado en el tratamiento de pacientes con artritis reumatoidea, para pacientes con receptor de antígeno quimérico inducido por células T o pacientes con síndrome de liberación de citocinas.

El grupo RECOVERY realizo un estudio de control aleatorizado, open-label, del uso de tocilizumab en pacientes hospitalizados con COVID-19 en el Reino Unido de abril del 2020 a enero del 2021. Los participantes del estudio (n= 4116, de los cuales n=3385 estaban recibiendo esteroides) tenían hipoxia (SatO2 <92% aire ambiente o con oxigeno suplementario) y evidencia de inflamación sistemca (PCR >75 mg/L) fueron elegidos aleatoriamente para recibir cuidados estandar vs tocilizumab a dosis de 400mg- 800mg (dependiendo del peso) por via intravenosa.

Una segunda dosis sería dada a las 12-24 h después, si la condición del paciente no había mejorado. En general, 621 (31%) de los 2022 pacientes que recibieron tocilizumab y 729 (35%) de los 2094 pacientes con tratamiento estandar, fallecieron a los 28 dias (razón de tasas 0.85; IC 95% 0.76-0.94; p= 0.0028). Entre los pacientes que recibierion tocilizumab sin tener ventilacion mecánica (VM), se observo que eran menos propensos a necesidad de VM o muerte (35% vs 42%; razón de tasas 0.84; IC 95% 0.77-0.92; p <0.0001).

Los pacientes que recibieron tocilizumab fueron dados de alta (57% vs 50%, razón de tasas 1.22; 1.12 – 1.33; p <0.0001).

Este estudio concluyo que en pacientes hospitalizados por COVID-19 con hipoxia e inflamación sistémica, el tocilizumab mejoro la supervivencia y la evolución clinica. Estos beneficios se observaron a pesar de la cantidad de apoyo ventilatorio y fue un beneficio adicional al uso de corticosteroides sistémicos.

El New England Journal of Medicine publico en diciembre del 2020 un estudio aleatorizado en pacientes hospitalizados con neumonía por COVID-19, que no estaban recibiendo ventilación mecánica para recibir cuidados estándar o recibir dos dosis de tocilizumab (8mg por kilogramo de peso vía intravenosa) o placebo.

Se incluyeron en el estudio un total de 389 pacientes de manera aleatorizada, dividido en 2 grupos, el primer grupo que recibió tocilizumab (n= 249) y en el grupo que recibió placebo (n= 128).

En el grupo que recibió tocilizumab, el porcentaje acumulado de pacientes que recibieron ventilación mecánica o que había fallecido al día 28, fue de 12% (IC 95%, 8.5 de 16.9) y en el grupo place fue de 19.3% (IC 95%, 13.3 de 27.4).

Se concluyo que en pacientes con neumonía por COVID-19 que no recibieron ventilación mecánica, el tocilizumab reduce la posibilidad de progresión hacia la necesidad de ventilación mecánica o la muerte, pero no mejoro la supervivencia (50).

Reporte de casos hospitalizados COVID-19 en el Hospital Infantil de Especialidades de Chihuahua

Al inicio de la pandemia, la gran mayoría de los pacientes con fiebre que se ingresaron en nuestro hospital, sin importar su origen, fueron catalogados como caso sospechoso de COVID-19. Esto debido a la incertidumbre que generó una enfermedad nueva de la cual se conocía muy poco, pero si de su alta contagiosidad y su alto riesgo de complicaciones para personas vulnerables. Poco a poco, se han ido afinando los criterios para establecer como sospechoso a un paciente que acude enfermo al hospital.

En un inicio, la población pediátrica había sido menos afectada sobre todo por las altas medidas de seguridad y distanciamiento que se habían establecido en la sociedad y que condujo a la población pediátrica incluso a no asistir a las escuelas. Hoy en día, hemos visto un alza en los casos de pacientes pediátricos y esto puede ser posiblemente explicado por varias razones.

La primera y muy importante, es que se han disminuido las medidas de seguridad y distanciamiento social, permitiendo poco a poco mayor integración de las personas en lugares públicos, el regreso a los lugares de trabajo e incluso la asistencia presencial en las escuelas.

Otra causa que podría explicar esta alza se ve reflejada en la vacunación anti-COVID-19, que se ha establecido de manera escalonada desde los adultos mayores y que actualmente abarca ya a la población mayor de 15 años en nuestro país. Estas condiciones, han dado de alguna manera cierta confianza a la población de interactuar cada vez mas y al mismo tiempo, al ser la población pediátrica dependiente de los adultos, estar mas expuestos a la posibilidad de un contagio.

En el Hospital Infantil de Especialidades de Chihuahua (HIECH) de acuerdo con el departamento de Epidemiologia y Estadística, de enero del 2020 a noviembre del 2021 se han ingresado un total de 4196 pacientes, de los cuales 502 (11.9% del total de los pacientes hospitalizados) se consideraron sospechosos (TABLA 1).

Las cifras mensuales de estudios de PCR para SARS-Cov2 que se realizaron, han variado durante la pandemia, teniendo mayores casos sospechosos en julio del 2020 (n=42), septiembre (n=55), octubre (n=70) y noviembre del 2021 (n=77). (TABLA 2).

Los casos de positividad han sido fluctuantes. (TABLA 3)

El grupo de edad en el que se realizó la mayor cantidad de pruebas de PCR para SARS-CoV2 fue el grupo menor de 2 años de edad, esto debido a que es el grupo en el que existe mayor numero de infecciones respiratorias que aumentan las sospechas de infección por SARS-CoV2 (TABLA 4)

De los 502 pacientes que se hospitalizaron bajo la sospecha de COVID-19, 54 de ellos resultaron positivos y 15 han fallecido. El grupo menor de 2 años fue el que tuvo el mayor numero de casos positivos a COVID-19. (TABLA 5 Y 6)

Todos los pacientes fallecidos en nuestro hospital con prueba de PCR para SARS-CoV2 positiva, tenían alguna comorbilidad importante que en su momento dificulto su tratamiento y los condujo a la muerte.

En la grafica 1 mostramos las comorbilidades presentes en nuestros pacientes fallecidos. Las condiciones clínicas adyacentes que propiciaron el fallecimiento de estos pacientes varían, así como sus días de hospitalización, con una media de 19.6 días. (TABLA 7 Y 8)

Todos los pacientes positivos se les realizaron biomarcadores de la enfermedad, destacando las anormalidades mayormente en la elevación de la PCR, la leucocitosis y la linfopenia como las anormalidades mayormente observadas en estos pacientes (TABLA 9).

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