mayo 6, 2023

Hiperamonemia en niños

AUTOR: Acad. Ofelia Pérez Pacheco ,Est. Rodrigo Juárez Velasco, Acad. Ulises Reyes Gómez ,Dr. Katy Lizeth Reyes Hernández

Resumen
La hiperamonemia se define como una concentración plasmática superior a 80 micromol/L en recién nacidos y superior a 55 micromol/L en niños mayores. Se considera una afección aguda potencialmente mortal que puede provocar un deterioro neurológico grave y edema cerebral. En los niños principalmente es ocasionada por insuficiencia hepática grave y errores congénitos del metabolismo.

La etiología de la hiperamonemia puede clasificarse como congénita o adquirida. La adquirida a su vez puede obedecer a causas hepáticas y no hepáticas.

La presente revisión conjunta la gran mayoría de las patologías relacionadas con hiperamonemia, así como su tratamiento específico.
Palabras clave: lactancia materna, neurodesarrollo, inteligencia, cognición.

Abstract
Hyperammonemia is defined as a plasma level greater than 80 micromole/L in neonates and greater than 55 micromole/L in older children. It is considered an acute life-threatening condition that can lead to severe neurological impairment and cerebral edema. In children, it is mainly caused by severe liver failure and inborn errors of metabolism.

The etiology of hyperammonemia is classified as congenital or acquired. Acquired in turn can be caused by hepatic and non-hepatic causes.

This review brings together most pathologies related to hyperammonemia and their specific treatment.

Keywords: neurological impairment, inborn errors of metabolism, liver failure, hypothyroidism, prognosis, specific treatment.

Introducción
El amoniaco se forma en humanos principalmente a partir del nitrógeno alfa-amino de aminoácidos, en consecuencia, los tejidos convierten en amoniaco el nitrógeno amida del aminoácido no tóxico glutamina.1 La desaminación subsiguiente de la glutamina en el hígado libera amoniaco que luego es convertido de manera eficaz en urea, que no es tóxica; sin embargo, si la función del hígado está alterada, como en la cirrosis o la hepatitis, las concentraciones sanguíneas altas de amonio generan signos y síntomas clínicos. El amoniaco es una sustancia tóxica para los seres humanos. También el amoniaco es una fuente importante de nitrógeno y es necesario para la síntesis de aminoácidos; aismismo, es necesario para el equilibrio ácidobase. El músculo genera más de la mitad del fondo común corporal total de aminoácidos libres y el hígado es el sitio de las enzimas del ciclo de la urea necesarias para la eliminación del nitrógeno excesivo. Así, el músculo y el hígado desempeñan funciones importantes en el mantenimiento de las concentraciones de aminoácidos en la circulación.1

Los aminoácidos libres, en especial alanina y glutamina, se liberan desde el músculo hacia la circulación. La alanina se extrae principalmente en el hígado y la glutamina se extrae en el intestino y los riñones.1

La glutamina también sirve como una fuente de amoniaco para excreción por los riñones. Estos últimos proporcionan una fuente importante de selina para captación por tejidos periféricos, incluso hígado, y los aminoácidos de cadena ramificada, en particular la valina, son liberados por el músculo y captados de forma predominante por el cerebro.

Después de una comida con alto contenido de proteína, los tejidos esplácnicos liberan aminoácidos, mientras que los músculos de la periferia extraen aminoácidos; en ambos casos sobre todo aminoácidos de cadena ramificada. De este modo, estos desempeñan una función especial en el metabolismo de nitrógeno. En el estado de ayuno proporcionan una fuente de energía al cerebro, en tanto que en el estado posprandial son extraídos predominantemente por los músculos una vez que han sido preservados por el hígado.1
El amoniaco producido por las bacterias entéricas y que se absorbe hacia la sangre venosa porta y el amoniaco producido por los tejidos se eliminan con rapidez en la circulación por medio del hígado y se convierten en urea. Así, en circunstancias normales, únicamente hay cantidades traza de 10 a 20 mg/dL en la sangre periférica. Esto es esencial dado que el amoniaco es tóxico para el sistema nervioso central. Cuando la sangre porta no pasa por el hígado, las cifras sanguíneas de amoniaco pueden alcanzar concentraciones tóxicas, lo que sucede en presencia de función hepática gravemente alterada o cuando se forman enlaces colaterales entre las venas porta y sistémicas en la cirrosis. La deficiencia de glutamina sintetasa en recién nacidos da lugar a daño cerebral grave e insuficiencia multiorgánica y muerte.

Hay dos isoformas de glutaminasa mitocondrial en humanos, llamadas glutaminasa de tipo hepático y de tipo renal.

La concentración de glutaminasa hepática aumenta en respuesta a la ingestión alta de proteínas, mientras que la glutaminasa de tipo renal aumenta en los riñones en la acidosis metabólica. La liberación hidrológica de nitrógeno amida de la glutamina como amoniaco es catalizada por la glutaminasa.

La inscripción hacia la orina del amoniaco producido por las células de los túbulos renales facilita la conservación de catión y la regulación del equilibrio ácido-básico. La acidosis metabólica incrementa la producción de amoniaco a partir de aminoácidos renales intracelulares, en especial glutamina, en tanto que la alcalosis metabólica la aminora.2

La alteración en la vía metabólica del hígado que causa hiperamonemia puede ser debido a un defecto inherente en la deficiencia enzimática o secundaria a la acumulación de metabolitos tóxicos o depresión de sustratos. Los signos clínicos y síntomas de hiperamonemia son inespecíficos, pero la mayoría de ellos son neurológicos. Si hay algún cambio inexplicable en los niveles de conciencia o alguna encefalopatía inexplicable, la hiperamonemia debe ser excluida lo más pronto posible. El incremento de amonio (cuadro 1) es directamente proporcional al daño cerebral irreversible o retardo en el neurodesarrollo o bien puede conducir a la muerte.3

Defectos del ciclo de la urea como causa de hiperamonemia
El objetivo del ciclo de la urea consiste en eliminar el amonio residual del metabolismo de los productos nitrogenados mediante la acción de las enzimas carbamilfosfato sintetasa (CPS), ornitina transcarbamilasa (OTC), argininosuccinato sintetasa (ASS), argininosuccinato liasa (ASL), arginasa-1 (ARG), Nacetilglutamato sintasa (NAGS) y dos transportadores, ornitina translocasa (ORTN1) y citrina. En el ciclo se forma una molécula de urea con la unión de dos átomos de nitrógeno (uno del carbamilfosfato y otro de aspartato) y uno del carbono, también con la síntesis y la degradación de la arginina.

La regulación del ciclo de la urea depende de los sistemas enzimáticos de transporte de membrana intramitocondrial y se complementa con la fase hepática para la eliminación del amonio. Los dos primeros pasos del ciclo de la urea son mitocondriales. La CPS se encarga de mediar la formación de carbamilfosfato y bicarbonato con energía proveniente de dos moléculas de ATP; además, requiere magnesio como cofactor y depende de N-acetilglutamato (NAG), formado a partir de glutamato y acetil-CoA a través de NAGS, importante regulador de la formación de urea y un efector obligado de CPS. Las proteínas de la dieta, la arginina y los corticosteroides aumentan la concentración de NAG en la mitocondria.

Después de la condensación con ornitina, el carbamilfosfato se transforma en citrulina en la reacción de ornitina transcarbamilasa (OTC), también dentro de la mitocondria. La actividad de esta enzima se relaciona de manera directa con proteínas de la dieta. La citrulina se libera al citosol, donde se condensa con el aspartato para formar argininosuccinato a través de la ASS. El argininosuccinato se separa en el citosol por la acción de la ASL. Los productos de la reacción son fumarato y arginina, que por medio de la ARG hepática genera urea y ornitina.4

Deficiencia de N- acetilglutamato sintasa (NAGS)
Esta deficiencia da origen a un cuadro grave de hiperamonemia que evoluciona con rapidez a edema cerebral. Dentro de sus datos clínicos y de laboratorio destacan el amonio elevado, glutamina elevada, citrulina disminuida y ácido orótico urinario normal. Los pacientes pueden presentar irritabilidad, letargo, vómito, alteración en el crecimiento, alcalosis respiratoria, dificultad respiratoria, conductas agresivas, convulsiones e incluso estado de coma. En esta deficiencia, el tratamiento se basa en ácido carglúmico de 100 a 300 mg/kg/día.4

Deficiencia de ornitina transcarmilasa (OTC)
De los defectos del ciclo de la urea es uno de lo más comunes. Se transmite ligado al cromosoma X, afectando gravemente al sexo masculino desde edades tempranas, con presencia de vómito, rechazo al alimento, somnolencia, crisis convulsivas, coma y muerte. Las secuelas neurológicas graves provocadas por la hiperamonemia son retraso mental, parálisis cerebral y epilepsia.4

Deficiencia de carbamoilfosfato sintetasa I
Es la forma más grave de las alteraciones del ciclo de la urea. Los pacientes afectados desarrollan rápidamente hiperamonemia desde la etapa neonatal y cursan con periodos repetidos de hiperamonemia, irritabilidad a la
ingestión de proteínas y el daño cerebral es grave, incluso en la presentación tardía.4

Citrulinemia tipo 1
En la deficiencia de arginosuccinato sintetasa 1, los pacientes cursan con hiperamonemia de inicio temprano presentando rechazo al alimento, letargo, somnolencia, crisis convulsivas y coma. Se presenta en la vida neonatal, infantil y tardía. El amonio, citrulina y glutamina suelen detectarse en altas concentraciones en plasma, orina y LCR. La arginina oral ayuda a disminuir las concentraciones de amonio. Se puede determinar el diagnóstico en fibroblastos y vellosidades coriónicas.4

Aciduria arginosuccínica
En la deficiencia de argininosuccinato liasa, los pacientes excretan grandes cantidades de argininosuccinato y en el líquido cefalorraquídeo (LCR) puede presentarse desde la vida neonatal; algunos enfermos cursan con afectación hepática con transaminasemia y la biopsia puede mostrar hepatocitos agrandados con fibrosis, aunque la etiología no es clara. En esta deficiencia, los individuos desarrollan tricorrexis nodosa en el cabello, que se puede observar al microscopio, y responden de modo favorable a la suplementación de arginina.4

Argininemia
Esta deficiencia cursa con elevación de arginina (ARG) como característica principal. La deficiencia de arginasa no suele cursar con hiperamonemia de inicio temprano. En el primer año de vida se puede observar retraso del desarrollo psicomotor, convulsiones y alteración en el crecimiento, aunque algunos pueden tener talla normal. La disfunción motora se torna evidente alrededor de los 3 años y puede presentarse espasticidad progresiva, temblores, irritabilidad, ataxia y coreoatetosis.4

Deficiencia de citrina con colestasis neonatal
Se manifiesta por peso bajo al nacimiento, hipoglucemia, anemia hemolítica, retraso en el crecimiento, hepatomegalia, disfunción hepática, infiltración grasa y fibrosis hepática. Ambas predominan en la población japonesa. Se diagnostican por la presencia de citrulina, arginina y amonio elevados, aumento del cociente treonina/serina y elevación de la concentración del inhibidor pancreático de la secreción de tripsina.

Existen otros trastornos relacionados con el ciclo de la urea, como la deficiencia de citrina que ocasiona la citrulinemia tipo II de inicio tardío. Esta se presenta en edad adulta caracterizada por agresividad, delirios nocturnos, inquietud, desorientación, hiperactividad, somnolencia, pérdida de la memoria, crisis convulsivas, temblores y coma.4

Síndrome HHH originado por la deficiencia de ornitina translocasa
Reconocible por hiperornitinemia, hiperamonemia y homocistinuria, que se manifiesta con vómito, letargo, espasticidad, convulsiones, aciduria orótica, hiperamonemia intermitente y coma.

En la etapa neonatal son frecuentes las manifestaciones clínicas de los defectos del ciclo de la urea, sobre todo en la deficiencia de OTC y CFS1. Desde las primeras horas de vida se pueden presentar irritabilidad, vómito, letargo,
hipotonía, crisis convulsivas, dificultad respiratoria, hipotermia, hepatomegalia, trastornos de la coagulación, somnolencia, coma y muerte. Aproximadamente el 50% de los neonatos puede presentar crisis convulsivas con hiperamoemia sin otras manifestaciones clínicas. Si el paciente ya tiene cerradas las suturas craneales, el deterioro neurológico por edema cerebral, aunado a la hiperamonemia, es profundo.4

Patologías no asociadas con errores innatos del metabolismo que causan hiperamonemia
Las infecciones urinarias causadas por microorganismos ureasa positivos en niños con estasis urinaria o con ureterosigmoidostomías, anastomosis portosistémicas u otras alteraciones hepáticas son causa de hiperamonemia, siendo en algunas ocasiones de causa desconocida. En niños mayores, además, hay que
hacer el diagnóstico diferencial con deficiencia de carnitina, síndrome de Reye, insuficiencia hepática, insuficiencia renal y tratamiento con fármacos como salicilatos, ácido valproico (VPA), fenitoína, fenobarbital, topiramato (TPM) y 5-fluorouracilo.5

Definición de hiperamonemia
La hiperamonemia se define como una concentración plasmática superior a 80 µmol/L en recién nacidos y superior a 55 µmol/L en niños mayores, Se considera una afección aguda potencialmente mortal que puede provocar un deterioro neurológico grave y edema cerebral.6-8

Causas de hiperamonemia en niños

En los niños principalmente es ocasionada por insuficiencia hepática grave y errores congénitos del metabolismo.7,8 La etiología de la hiperamonemia puede clasificarse como congénita o adquirida. La adquirida a su vez puede clasificarse como aquella de causas hepáticas y no hepáticas.

Los trastornos congénitos se deben a:

• Defectos enzimáticos del ciclo de la urea:

o N-acetil-glutamato sintasa

o Carbamoil fosfato sintetasa

o Ornitina transcarbamilasa

o Argininosuccinato sintetasa

o Liasa de ácido argininasuccínico

o Arginasa

• Acidemias orgánicas

• Acidosis láctica congénita

• Defectos de oxidación de ácidos grasos y deficiencias de aminoácidos básicos

• Hiperamonemia transitoria del recién nacido

• Infección neonatal por virus herpes simple

• Asfixia perinatal grave.9

Epidemiología

La incidencia de trastornos del ciclo de la urea es de uno en cada 250,000 nacidos vivos en los Estados Unidos y uno de cada 440,000 nacidos vivos a nivel internacional.9

Fisiopatología

El amoniaco se produce en varios órganos del cuerpo mediante diferentes mecanismos:

• Colon: metabolismo bacteriano de las proteínas y la urea.

• Intestino delgado: degradación del glutamato por bacterias.

• Músculo esquelético: transaminación de aminoácidos y ciclo purina-nucleótido.

Las anomalías en el ciclo de la urea o los trastornos hepáticos pueden conducir a un aumento de las concentraciones de amoniaco, que luego se transporta al cerebro, el músculo esquelético y los riñones para su eliminación.9

Manifestaciones clínicas

La presentación clínica varía y depende de la edad del paciente, el tipo de hiperamonemia y su gravedad. En todos los grupos de edad hay pérdida del apetito y vómito; en los recién nacidos, los primeros síntomas son pobre alimentación, convulsiones, temperatura inestable, síndrome de distrés respiratorio o pobre circulación periférica que llevan a una sospecha inicial de sangrado intracraneal, septicemia o meningitis. De igual modo, puede haber manifestaciones hepáticas, gastrointestinales y psiquiátricas. Los recién nacidos inicialmente presentan alcalosis respiratoria en el 50% de los casos (fig. 1). 3,10

En lactantes, ante la presencia de vómito, hay que realizar diagnóstico diferencial con estenosis pilórica, intolerancia a la proteína de la leche o enteritis infecciosa. En escolares, en adolescentes y adultos se presenta vómito, ataxia, confusión desorientación, alucinaciones, alteraciones del sistema nervioso central o desórdenes psiquiátricos. La presentación puede ser aguda o crónica.10

Diagnóstico

Se deben cuantificar las concentraciones de amoniaco de emergencia, con resultados disponibles en 30 minutos. Debe medirse en pacientes de cualquier edad que presenten un cambio inexplicable en la conciencia, una enfermedad neurológica inusual o inexplicable, insuficiencia hepática o sospecha de intoxicación.10

Se debe solicitar de manera complementaria determinación de los aminoácidos plasmátios, acilcarnitinas plasmáticas, ácidos orgánicos urinarios y ácido orótico, junto con las investigaciones básicas de laboratorio, sin esperar los resultados (que deben obtenerse en < 24 horas) para iniciar el tratamiento (fig. 2). 10 En pacientes con desenlace mortal, se recomienda la obtención de sangre anticoagulada para el aislamiento del ADN y el almacenamiento de alícuotas congeladas de todas las muestras obtenidas de plasma, suero, orina y líquido cefalorraquídeo. El análisis genético molecular es el método de prueba prenatal preferido para todos los trastornos del ciclo de urea. También se pueden utilizar investigaciones de metabolitos en el líquido amniótico y de actividades enzimáticas en vellosidades coriónicas, células amnióticas cultivadas, hígado fetal o eritrocitos fetales.10 Tratamiento de la hiperamonemia Primero se deben identificar los factores precipitantes y la presencia o ausencia de edema cerebral, para después disminuir la producción de amoniaco a través de una reducción en la ingesta de proteínas y la inversión del catabolismo y fomentar la eliminación de amoniaco con tratamiento farmacológico. En los casos más graves, deben utilizarse terapias extracorpóreas como hemofiltración venovenosa continua, diálisis peritoneal y hemodiálisis cuando las concentraciones de amoniaco superen los 500 µmol/L en recién nacidos y niños. En caso de coma grave, la ecografía Doppler transcraneal podría ser el método de elección para controlar de forma no invasiva el flujo sanguíneo cerebral y las terapias de valoración.9,10 Los hospitales pediátricos siempre deben tener medicamentos de primera línea y protocolos escritos basados en el consenso sobre cómo proceder. Los pacientes en crisis hiperamonémica deben ser trasladados sin demora a un centro especializado. Los carroñeros de amoniaco benzoato de sodio, fenilacetato de sodio o fenilbutirato de sodio (PBA) son los principales medicamentos para eludir el ciclo de la urea mediante la conjugación de benzoato con glicina para generar hipurato o mediante fenilacetato (el fenilbutirato es un precursor del fenilacetato) con glutamina para generar fenilacetilglutamina. Estos conjugados se excretan en la orina. La administración de arginina y/o citrulina tiene como objetivo maximizar la excreción de amoniaco a lo largo del ciclo de la urea, mientras que el N-carbamilglutamato sustituye al activador carbamoil fosfato sintasa-1 (CPS-1), N-acetilglutamato. Se puede administrar ondansetrón (0.15 mg/kg) para evitar el vómito cuando se administran bolos de los carroñeros. Los bolos repetidos o dosis muy altas de benzoato, fenilbutirato/fenilacetato pueden saturar los sistemas de conversión del carroñero y aumentar el riesgo de acumulación y toxicidad del fármaco.9 El objetivo es minimizar temporalmente la ingesta de proteínas y prevenir el catabolismo endógeno de proteínas, al tiempo que se proporciona suficiente energía para satisfacer las demandas metabólicas. Si el paciente tolera la vía oral, se indica un régimen de alimentación libre de proteínas de alta energía que se base en polímero de glucosa. Debe administrarse inmediatamente en caso de deterioro de la conciencia o vómito y se debe perfundir glucosa más insulina intravenosa a una dosis inicial de 0.05 unidades/kg/hora en caso de hiperglicemia para maximizar la ingesta de energía; también se pueden administrar líquidos intravenosos para aumentar la energía a una dosis de 1 a 3 g /kg/día. Tras la mejora de la hiperglucemia, la reintroducción de proteínas y aminoácidos esenciales no debe retrasarse más allá de las 48 a 24 horas. Si el paciente no puede ser alimentado por vía enteral, se deben comenzar los aminoácidos intravenosos aumentando diariamente hasta la cantidad requerida. La alimentación enteral debe iniciarse lo antes posible. Inicialmente debe estar libre de proteínas y si el intestino tiene la capacidad de absorción, podemos indicar alimentación nasogástrica transitoria para lograr una ingesta adecuada. Los líquidos integrales deben aumentarse a medida que se disminuyan los líquidos intravenosos; al calcular la ingesta total de electrolitos, debe evitarse la diarrea osmótica debido a los ingresos excesivamente concentrados. Es posible que el amoniaco en sangre disminuya, pero que las concentraciones vuelvan a aumentar durante la reintroducción de proteínas; por ello, se pueden utilizar mezclas especiales con aminoácidos esenciales en combinación con proteínas naturales. La ingesta de energía debe tener como objetivo proporcionar alrededor del 120% de los requisitos ajustados para la edad. Idealmente, el período de nutrición sin proteínas no debe superar las 24 a 48 horas.10-12 Objetivos del manejo a largo plazo El manejo de la hiperamonemia a largo plazo tiene los siguientes objetivos: • Lograr un desarrollo normal. • Prevenir la hiperamonemia. • Proporcionar buena calidad de vida. • Evitar los efectos secundarios y las complicaciones. • Indicar una dieta baja en proteínas, suplementos de aminoácidos esenciales y, en caso necesario, suplementos vitamínicos y minerales. • Proporcionar medicamentos para aumentar la excreción de nitrógeno residual. • Dado el riesgo de deficiencia de ácidos grasos esenciales y ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga, estos se proporcionan en la dieta a partir de fórmulas infantiles enriquecidas con aceites ricos en ácidos grasos polinsaturados. La lactancia materna exclusiva es posible bajo una estrecha monitorización analítica clínica. Las prácticas normales de destete se pueden seguir introduciendo primero frutas y verduras muy bajas en proteínas y luego reemplazar gradualmente gramo por gramo de proteína de la leche materna o fórmula infantil por alimentos que contengan proteínas. Se deben iniciar suplementación con vitaminas y minerales a medida que avanza el destete. La dieta debe ajustarse regularmente durante toda la infancia con una estrecha vigilancia en la adolescencia. Los pacientes adolescentes y adultos deben saber que necesitan seguir de por vida una dieta baja en proteínas y someterse a evaluaciones dietéticas periódicas. En el embarazo y la lactancia tienen necesidades nutricionales especiales, debiendo evitar la deficiencia de proteínas con una estrecha monitorización del estado metabólico. En todos los pacientes, la última comida del día debe tener como objetivo proporcionar menos del 25% de las ingestas diarias de energía proteínas naturales, citrulina y arginina para minimizar el catabolismo durante el ayuno nocturno y optimizar la función del ciclo de la urea. Los pacientes con enfermedad en el ciclo de la urea pueden tener deficiencia de carnitina debido a las dietas bajas en proteínas y a que los carroñeros de nitrógeno también se conjugan con carnitina. Se deben vigilar las concentraciones de esta a nivel plasmático y la deficiencia grave se debe tratar con suplementos de carnitina. En caso de que haya deficiencia probada, debe administrarse de 25 a 50 mg/kg/ día de carnitina.10 Aunque se ha utilizado neomicina y metronidazol para disminuir la carga de bacterias productoras de amoniaco en el colon, actualmente no hay buenas pruebas que respalden su uso.10 El trasplante de hígado ofrece a los pacientes con enfermedad del ciclo de urea gravemente afectados una mejor alternativa en términos de calidad de vida que el tratamiento médico. Dado que el daño neurológico preexistente no parece revertir, es esencial prevenir el catabolismo endógeno y la hiperamonemia antes y durante el trasplante de hígado. Se ha llevado a cabo un trasplante durante la encefalopatía aguda y/o la insuficiencia hepática aguda, pero estas situaciones de alto riesgo requieren una discusión caso por caso de la necesidad de trasplantar. El único tratamiento curativo disponible para las enfermedades del ciclo de urea es el trasplante de hígado, que permite volver a una dieta normal y detener la administración de medicamentos. Idealmente, debería realizarse en un paciente sin daño neurológico grave mientras se encuentre en una condición metabólica estable. El trasplante de hígado debe aplazarse, si es posible, hasta los 3 meses de edad y/o 5 kg de peso corporal para evitar el aumento de las complicaciones y las menores tasas de supervivencia observadas cuando se realiza antes de alcanzar esta edad y peso.10 Tratamiento médico de la hiperamonemia Detener la ingesta de proteínas. • Glucosa IV: velocidad de perfusión 8-10 mg/ kg/min • Lípidos IV: 0.5 g/kg diarios, hasta 3 g/kg diarios • Ingesta calórica: ≥100 kcal/kg diarios • Benzoato de sodio IV: máximo 12 g diarios (las dosis altas de benzoato pueden ser tóxicas y letales en 1 hora) administrados durante 90 minutos como bolo y luego como mantenimiento durante 24 horas: • Peso <20 kg: 250 mg/kg • Peso >20 kg: 5.5 g/m2

• Fenilacetato de sodio IV: administrado durante 90 minutos como bolo y luego como mantenimiento durante 24 horas:

• Peso <20 kg: 250 mg/kg • Peso >20 kg: 5.5 g/m2

• Benzoato de sodio y fenilacetato de sodio IV: administrados durante 90-120 minutos como bolo y luego como mantenimiento durante 24 horas:

• Peso <20 kg: 250 mg/kg • Peso >20 kg: 5.5 g/m2

• Clorhidrato de L-arginina IV: administrado durante 90 minutos como bolo y luego como mantenimiento durante 24 horas:

• Peso <20 kg: 200 mg/kg en pacientes con deficiencias de ornitina transcarbamilasa (OTC) y carbamoil fosfato sintasa (CPS),600 mg/kg en pacientes con deficiencias de argininosuccinato sintasa (AAS) y argininosuccinato liasa (ASL) • Peso >20 kg: 4 g/m2 en pacientes con deficiencias de OTC y CPS, 12 g/m2 en pacientes con deficiencias de AAS y ASL

• L-carnitina IV: dosis de carga de 50 mg/kg administrada durante 90 minutos, luego 100- 300 mg/kg al día (no es necesario en pacientes con trastornos del ciclo de la urea [UCD], pero se necesita en pacientes con acidemias orgánicas)

• Vitaminas (B12: 1 mg, biotina: 5-15 mg)

• Fenilbutirato oral (después del diagnóstico de UCD).11

Para tratar a estos pacientes se necesita un equipo multidisciplinario integrado por especialistas en metabolismo, pediatras, dietistas, neonatólogos, especialistas en cuidados intensivos, médicos adultos, neurólogos, enfermeras, psicólogos y farmacéuticos involucrados en el cuidado de pacientes con hiperamonemia.10-13

Enfermedades tiroideas

Durante la infancia, las hormonas tiroideas juegan un rol muy importante en el crecimiento, desarrollo y metabolismo, modulando la función de la mayoría de los sistemas del organismo. Las consecuencias de sus alteraciones se manifiestan a nivel cardiovascular, neurológico, gastrointestinal y metabólico.14

Las alteraciones en la función tiroidea en el niño y el adolescente pueden tener múltiples causas, y engloban disfunciones como hipotiroidismo asociado con tiroiditis linfocitaria crónica y el hipertiroidismo de la enfermedad de Graves.

Epidemiología del hipotiroidismo congénito

En el mundo, la prevalencia se ha estimado entre 1:800 a– 1: 10,000; en México se estima en 1: 2,400. Se presenta con predominio en mujeres con una relación 2:1 a 3:1.15

Etiología de hipotiroidismo congénito en niños en México
Hinojosa Trejo documenta que la prevalencia al nacimiento de hipotiroidismo congénito de la Secretaría de Salud de México fue de 7.3 por cada 10,000 recién nacidos tamizados.19. Las hormonas tiroideas influyen en el desarrollo del sistema nervioso desde los últimos meses de vida fetal y durante los 2 primeros años de vida; participa en los procesos de arborización dendrítica, mielinización, desarrollo de sinapsis y migración neuronal.16
El hipotiroidismo congénito se define como el déficit en la producción de hormonas tiroideas que se encuentran presentes desde el nacimiento. Corresponde a la causa más común de retardo mental prevenible y su diagnóstico precoz sólo se logra a través de la pesquisa sistemática neonatal debido a que las manifestaciones clínicas son habitualmente tardías.17,18

El hipotiroidismo congénito puede ser primario cuando la falla se encuentra a nivel de la glándula tiroides, secundario cuando existe un déficit de la hormona tiroidea estimulante o terciario cuando el defecto está en la producción de hormona liberadora de hormona tiroestimulante.17,19

El hipotiroidismo congénito primario puede obedecer a múltiples etiologías (cuadro 2), entre las cuales destacan las alteraciones primarias del desarrollo de la glándula, disgenesia o disembriogénesis, y de la biosíntesis hormonal, dishormogénesis, que representan el 85 y 15%, respectivamente, de las causas en países sin déficit de ingesta de yodo.1
La disembriogénesis comprende una serie de alteraciones del desarrollo que van desde la ausencia total de la glándula tiroides (atireosis) a la presencia de remanentes de la glándula que pueden estar localizados en la región anatómica normal (hipoplasia) o en algún lugar de la zona de descenso habitual a través del conducto tirogloso (ectopia), correspondiendo esta última a dos tercios de los casos de disgenesia tiroidea.17

El diagnóstico clínico de hipotiroidismo congénito en neonatos resulta complejo, por lo que se recomienda efectuar tamizaje determinando las concentraciones de hormonas en sangre. Los estudios de imagen cumplen un importante rol en la determinación del diagnóstico etiológico del hipotiroidismo congénito. Las manifestaciones clínicas iniciales son casi inexistentes o muy sutiles, por lo que la mayor parte de los niños que no han sido diagnosticados mediante el tamizaje neonatal es diagnosticada en forma tardía, lo que involucra riesgo de daño neurológico permanente.

En el periodo de neonatal se deben considerar los siguientes antecedentes, síntomas y signos para sospechar clínicamente el diagnóstico de hipotiroidismo congénito: el antecedente de edad gestacional superior a 41 semanas (20%) y un peso de nacimiento sobre el percentil 90 (30%); así como los signos y síntomas de letargo, hipotermia, hipoactividad, llanto ronco, dificultades en la alimentación, macroglosia, presencia de fontanela posterior amplia mayor a 5 mm, hernia umbilical y piel áspera y seca.17
Los estudios por imágenes utilizados convencionalmente para diagnosticar hipotiroidismo congénito han sido el cintigrama o cintigrafía tiroidea y la ultrasonografía tiroidea. Ambas técnicas son útiles para determinar tanto la anatomía como la localización del tejido tiroideo. El cintigrama tiroideo permite una evaluación funcional de la glándula tiroides mediante medicina nuclear utilizando yodo 123 o tecnecio 99, siendo este último el radiofármaco de elección que se ha empleado clásicamente para detectar agenesia o ectopia tiroidea, a pesar de que la ausencia de captación no descarta la presencia de tejido tiroideo.

Por otra parte, el carácter no invasivo y ausencia de efectos secundarios de la ultrasonografía sumados al desarrollo de esta técnica en los últimos años con transductores de alta resolución y el uso de tecnología Doppler color han posicionado a la ultrasonografía en un rol muy relevante por la importante información que aporta respecto del tamaño, aspecto, localización, flujo vascular y presencia de tejido ectópico, lo que orienta a la posible causa del trastorno y ayuda a establecer el diagnóstico evitando el uso de radiación.17

Se define como hipertiroidismo al incremento de la síntesis de hormonas tiroideas por la glándula tiroides.18

Se define como tirotoxicosis al conjunto de signos y síntomas clínicos que se derivan de la presencia en sangre de cantidades excesivas de hormonas tiroideas. Es rara la tirotoxicosis secundaria a una tiroiditis destructiva o a causas extratiroideas, como puede ser la ingesta de hormonas tiroideas aguda o crónica o el hipertiroidismo inducido por yodo, agentes de contraste y amiodarona, entre otros causantes.18

La tiroiditis se presenta inicialmente con inflamación y destrucción del tejido tiroideo con un hipertiroidismo transitorio por la liberación de hormonas tiroideas preformadas. Esto va seguido de una segunda fase de hipotiroidismo que normalmente acaba resolviéndose. Hay diversas causas de tiroiditis: hipertiroidismo transitorio por la liberación de hormonas tiroideas preformadas. Esto va seguido de una segunda fase de hipotiroidismo que normalmente acaba resolviéndose. Hay diversas causas de tiroiditis:

• Subaguda granulomatosa o de De Quervain: síndrome viral caracterizado por fiebre, dolor cervical anterior irradiado a mandíbula y oídos (a veces intenso) y bocio. Cursa con velocidad de sedimentación alta (>50-100 mm/h).
• Indolora/silente o linfocítica subaguda: es la típica del periodo posparto y tiene una etiopatogenia autoinmune.
• Secundaria a fármacos: amiodarona e inhibidores de la tirosina cinasa (sunitinib, pazopanib, axitinib), interferón-alfa y litio.
• Secundaria a radiación: tras radioterapia externa o terapia con radioyodo.
• Secundaria a palpación: puede ocurrir después de una exploración física de la tiroides o de una manipulación quirúrgica del cuello.
• Ingesta exógena de hormona tiroidea (puede ser facticia o inadvertida).
• Producción ectópica de hormona tiroidea: secundaria a struma ovarii o a metástasis masivas de un carcinoma folicular de tiroides.21

La clínica es común para todas las causas de tirotoxicosis, aunque la causa más frecuente, la enfermedad de Graves, presenta particularidades como oftalmopatía tiroidea y dermopatía infiltrativa (mixedema pretibial).21

Las consecuencias clínicas de la tirotoxicosis afectan virtualmente a todos los órganos y sistemas:
• Piel y faneras: la característica es la piel caliente. Hay un aumento de la sudoración y una intolerancia al calor. Puede aparecer alopecia y fragilidad ungueal con separación del lecho ungueal (uñas de Plummer).
• Cardiovascular: hay un aumento del gasto cardiaco, taquicardia, mayor amplitud del pulso, menor resistencia vascular periférica e hipertensión arterial sistólica. La fibrilación auricular aparece entre el 10 y 20% de los pacientes, sobre todo en pacientes ancianos. En casos de hipertiroidismo severo puede aparecer insuficiencia cardiaca congestiva.
• Endocrino-metabólico: hay una pérdida de peso por el aumento del metabolismo basal; la mayoría de pacientes presenta un aumento del apetito. Hay un descenso de las concentraciones de colesterol y se puede producir una alteración del metabolismo de la glucosa con la aparición de una intolerancia a la misma.21
• Ojos: hay retracción palpebral por la hiperactividad simpática. En la oftalmopatía de Graves hay proptosis (exoftalmos), dolor ocular/orbitario y puede aparecer diplopía por afectación de la musculatura extrínseca ocular.
• Respiratorio: la aparición de disnea se produce por un mayor consumo de O2 y mayor producción de CO2, y por la debilidad de la musculatura respiratoria. Además, puede haber compresión traqueal en bocios de gran
tamaño.
• Digestivo: hay una aceleración del tránsito digestivo que puede traducirse en un aumento del ritmo deposicional y malabsorción. Raramente aparecen vómito o dolor abdominal. Puede haber disfagia en bocios de gran volumen. Pueden alterarse las transaminasas y las fosfatasas alcalinas y raramente, aparecer colestasis.
• Hematológico: puede aparecer anemia normocítica normocrómica, con ferritina elevada. El hipertiroidismo es una situación protrombótica por el aumento de algunos factores de coagulación plasmáticos.
• Óseo: hay un aumento de la resorción ósea con la consecuente disminución de su densidad. Analíticamente esto se traduce en un aumento de fosfatasas alcalinas, osteocalcina e hipercalcemia con hipercalciuria. Hay, por tanto, un mayor riesgo de osteoporosis y de fracturas.
• Urinario: es habitual que en el hipertiroidismo haya poliuria y nicturia. En niños es frecuente la enuresis.
• Gonadal: en mujeres se puede producir anovulación y oligomenorrea. En varones se produce un descenso en los niveles de testosterona libre en plasma y la espermatogénesis suele ser anormal o disminuida. También puede haber ginecomastia, descenso de la libido y disfunción eréctil.
• Neurológico: la hiperactividad simpática produce temblor fino distal e hiperreflexia. Es característica la debilidad muscular proximal.
• Psiquiátrico: es frecuente que aparezcan cambios de carácter y conductuales, como tendencia a la ansiedad, irritabilidad, nerviosismo y, en casos más graves, depresión, agitación o psicosis. Además aparecen problemas neurocognitivos como dificultad de concentración, desorientación y problemas de memoria; es frecuente también el insomnio.21

En los niños y adolescentes, el hipertiroidismo además incide de forma especial al acelerar la velocidad de crecimiento y adelantar la maduración epifisaria. Los pacientes más ancianos pueden presentar menos manifestaciones clásicas y cursar más frecuentemente con apatía, pérdida de peso, disnea y fibrilación auricular.21

Diagnóstico de hipertiroidismo
El diagnóstico del hipertiroidismo se realiza en tres pasos:

1. El reconocimiento de los signos y síntomas de la enfermedad.

2. La confirmación bioquímica mediante analítica.

3. La determinación de su etiología.

A todos los pacientes con sospecha clínica de hipertiroidismo se les debe realizar una anamnesis y exploración física detalladas, incluyendo la determinación de la frecuencia cardiaca y respiratoria, la tensión arterial y el peso. En la palpación tiroidea debe evaluarse la presencia o no de bocio, la consistencia glandular y la simetría y nodularidad.

Son especialmente importantes la inspección ocular, de la piel y la auscultación cardiorrespiratoria para detectar posibles arritmias. Se describen taquicardias en el 72.2% de los casos y en el 81.5% de los pacientes que recibió terapia con un betabloqueador, que respondió a propanolol en 79.6% y metoprolol en 1.9%, para controlar la taquicardia y la arritmia, el temblor de las manos, el aumento de la sudoración y reducir la retracción del párpado.22, 23

La tormenta tiroidea se define como un estado de colapso repentino y violento de la homeostasis corporal. Se sobre la base de un hipertiroidismo no diagnosticado o tratado de forma insuficiente/inapropiada. Se produce con alteraciones de la conciencia hasta e incluyendo coma, insuficiencia cardiaca y síntomas de choque, así como temperatura corporal alta.23

No hay datos disponibles de la incidencia de tormenta tiroidea en pediatría,22 pero se sabe que la tormenta tiroidea es extremadamente rara en niños y adolescentes.23

El hipertiroidismo yatrógeno es causado por una sobredosis de levotiroxina (LT4); el bocio no se produce, sino que la regresión tiroidea del tratamiento se prolonga; el suero muestra un aumento de las concentraciones de FT4 y FT3 y una reducción de las concentraciones de TSH.23

Los síntomas cardiovasculares son los indicadores más sensibles del exceso leve de hormona tiroidea (hipertiroidismo subclínico), especialmente en personas mayores. El hipertiroidismo subclínico, definido como la disminución de las concentraciones de tirotropina a pesar de concentraciones normales de FT4 y FT3, se ha asociado con fibrilación auricular.

Las recomendaciones sobre el tratamiento del hipertiroidismo subclínico para disminuir el riesgo de fibrilación auricular en pacientes con tirotropina baja o indetectable son controvertidas y se basan en estudios observacionales longitudinales que han proporcionado pruebas de baja calidad.24,25

Errores innatos del metabolismo
Son un grupo complejo de enfermedades genéticas, casi siempre multisistémicas, que suelen tener una evolución crónica y pueden asociarse con descompensaciones metabólicas agudas. Si bien se pueden manifestar a cualquier edad, su inicio es sobre todo en los primeros años de vida. Lo común es que sean causados por la pérdida parcial o total de una enzima, cofactor, transportador o una proteína auxiliar del metabolismo y casi siempre tienen un patrón de herencia autosómico recesivo o ligado al cromosoma X.

Una característica sobresaliente de los errores innatos del metabolismo es que se trata de enfermedades raras, pero que colectivamente repercuten de manera importante en la morbilidad y mortalidad infantil. Este tipo de padecimientos requiere vigilancia constante y sumamente especializada, siendo de baja prevalencia. El personal de salud de primer contacto en las unidades médicas no siempre tiene la capacitación suficiente para sospecharlas ni para atenderlas y requieren de centros de diagnóstico y tratamiento especializados.

Los pacientes referidos con tamiz metabólico anormal suelen llegar de forma tardía en un promedio de 4 a 9 meses de edad y por lo general con alguna manifestación clínica sugestiva de la enfermedad.

Guillén López, en su artículo Atención de pacientes con errores innatos del metabolismo durante la pandemia de COVID-19 en México reporta la atención de dos pacientes que manifiestan hiperamonemia, uno con diagnóstico
de aciduria glutárica tipo 2 y un paciente con acidemia metilmalónica por defecto en el metabolismo de cobalamina.

En este tipo de pacientes, las infecciones respiratorias son una de las primeras causas de descompensación metabólica.26

Los programas debidamente estructurados de tamiz neonatal deben tener planes de contingencia para seguir funcionando y evitar el retraso en la confirmación diagnóstica e inicio temprano del tratamiento.26

La obligatoriedad de la prevención del retraso mental por hipotiroidismo congénito quedó establecida en 1988 tras la publicación de la Norma Técnica 321 en el Diario Oficial de la Federación. La ampliación del panel de detección de enfermedades en el tamiz neonatal de la Secretaría de Salud inició en 2011 y, tras un exhaustivo análisis de factibilidad, se incorporaron la hiperplasia suprarrenal congénita, la fenilcetonuria y la galactosemia.

Posteriormente, en 2015 se implementó un proyecto piloto para evaluar la incorporación de la detección de fibrosis quística, que se incluyó de manera definitiva un año después y en 2017 se sumó la detección de la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, por lo que actualmente el tamiz metabólico neonatal detecta seis enfermedades, es gratuito, obligatorio y cuenta con elementos normativos que aseguran su consolidación como una estrategia de Salud Pública.27-30

De 2012 a junio de 2018 se tamizaron más de 5.7 millones de recién nacidos para hipotiroidismo congénito, 5.4 millones para hiperplasia suprarrenal congénita y fenilcetonuria, 5.2 millones para galactosemia, así como 1.7 millones y 1.2 millones para fibrosis quística y deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, respectivamente.

Esto representa un gran avance en la Salud Pública del país, porque independientemente de su condición social, género o lugar de origen, más 5.7 millones de niños y niñas tuvieron acceso a una prueba de tamizaje que contribuyó a prevenir el retraso físico o mental o, en los casos más extremos, incluso la muerte.27-30

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