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AUTOR: Acad. María Elena Vargas Mosso, Acad. Ulises Reyes Gómez, Dr. Valentín Narváez Arzate, Dr. Javier Fraga Pérez, Dra. Ana María González Ortíz, Acad. Ofelia Pérez Pacheco, Dr. Rodolfo Celio Murillo, Dr. Rodrigo Juárez Velasco

Resumen

A nivel mundial, la gripe es una causa importante de hospitalización y mortalidad en niños menores de 5 años. Las vacunas, aunque sólo son moderadamente eficaces, siguen siendo la forma más eficaz de prevenir enfermedades. Por lo tanto, las estrategias de prevención deben ir acompañadas del tratamiento de las infecciones por el virus de la gripe para minimizar la carga de la enfermedad. Oseltamivir es un profármaco antiviral selectivo contra el virus de la gripe. Inhibe selectivamente las neuraminidasas del virus influenza, importantes para la entrada de virus en células no infectadas y la liberaciónn de partículas virales recién formadas. Los inhibidores de la neuraminidasa funcionan contra la gripe al prevenir que los virus se liberen de las células infectadas y posteriormente infecten más células. Existe evidencia de ensayos controlados aleatorizados de esta clase de fármacos para el tratamiento y la prevención de la gripe en los niños desde las 2 semanas de edad o mayores, cuyos síntomas de la gripe no han durado más de 2 días. Este producto está aprobado para tratar la influenza tipo A y B. Su uso en influenza en cualquiera de sus tipos está ampliamente probado tanto en manejo específico como en profilaxis. Se han reportado resistencias a la influenza AH1N1. La resistencia de los virus de influenza se debe a la mutación de las glicoproteínas hemaglutinina y neuroaminidasa. No se ha establecido la eficacia de oseltamivir en el tratamiento de la influenza en sujetos con enfermedades cardiacas y/o respiratorias crónicas o en inmunocomprometidos; no se han reportado datos de teratogenicidad.Este artículo es una revisión básica de este fármaco.

Palabras clave: Oseltamivir, influenza, niños 

Abstract 

Globally, influenza is a significant cause of hospitalization and mortality in children under 5 years of age. Vaccines, although only moderately effective, remain the most effective way to prevent disease. Therefore, prevention strategies should be complemented by the treatment of influenza virus infections to minimize the disease burden. Oseltamivir is a selective antiviral prodrug against the influenza virus. It selectively inhibits influenza virus neuraminidases, which are essential for the entry of viruses into uninfected cells and the release of newly formed viral particles. Neuraminidase inhibitors work against the flu by preventing viruses from breaking free from infected cells and thereby preventing them from infecting additional cells. There is evidence from randomized controlled trials of this class of drugs for the treatment and prevention of influenza in children aged 2 weeks or older whose flu symptoms have not lasted more than 2 days. This product is approved for the treatment of influenza A and B. Its use in influenza of any type is widely proven both in specific management and in prophylaxis. Resistance to influenza AH1N1 has been reported. The resistance of influenza viruses is due to mutations in the glycoproteins hemagglutinin and neuraminidase. The efficacy of oseltamivir in treating influenza in subjects with chronic cardiac and/or respiratory diseases, as well as in immunocompromised patients, has not been established. Additionally, no data on teratogenicity have been reported. This article is a fundamental review of this drug.

Keywords: oseltamivir, influenza, children 

Introducción

En las casi 2 décadas transcurridas desde la autorización de los inhibidores de neuraminidasa, zanamivir ha tenido un uso limitado, lo que ha dejado a oseltamivir como la principal opción para el tratamiento de la gripe estacional sin complicaciones y para su uso en las pandemias. Tras la experiencia con la enfermedad grave en niños pequeños durante la pandemia de 2009, oseltamivir ahora está autorizado para niños de tan solo 2 semanas de edad.1-3 Oseltamivir fue considerado como un medicamento esencial por la Organización Mundial de la Salud durante la epidemia de influenza AH1N1 en el 2009, aunque en la actualidad solo se encuentra considerado como medicamento de uso complementario.1 Oseltamivir es un éster de ciclohexenocarboxilato que es el éster etílico del ácido de oseltamivir. Es un profármaco antiviral (se hidroliza al ácido carboxílico libre activo en el hígado) y se utiliza para frenar la propagación de la influenza. Tiene un papel como profármaco, inhibidor de EC 3 (exo-alfa-sialidasa), fármaco antiviral, contaminante ambiental y xenobiótico. Es un éster de ciclohexenocarboxilato, un éster de aminoácidos, un compuesto amino primario y un miembro de las acetamidas.1 Oseltamivir (comercializado como TamifluⓇ) es un inhibidor de la neuraminidasa antiviral utilizado para el tratamiento y profilaxis de la infección por los virus de la influenza A (incluido el H1N1 pandémico) y B. Oseltamivir ejerce su actividad antiviral al inhibir la actividad de la enzima neuraminidasa viral que se encuentra en la superficie del virus, lo que impide la gemación de la célula huésped, la replicación viral y la infectividad. El beneficio clínico del uso de oseltamivir es mayor cuando se administra dentro de las 48 horas posteriores al inicio de los síntomas de la influenza, ya que la eficacia disminuye significativamente después de ese momento: Por lo general, no hay ningún beneficio en su uso más allá de 48 horas para personas sanas y de bajo riesgo, ya que la influenza es una enfermedad autolimitada. Sin embargo, el tratamiento antiviral podría ser beneficioso si se inicia después de 48 horas en pacientes con enfermedades graves, complicadas o progresivas o en pacientes hospitalizados.2,3 Según los CDC, los datos de ensayos clínicos y estudios observacionales han demostrado que el tratamiento antiviral temprano puede acortar la duración de la fiebre y los síntomas de la enfermedad, y puede reducir el riesgo de algunas complicaciones (incluidas la neumonía y la insuficiencia respiratoria).4-11 Es un profármaco que por la acción de esterasas hepáticas se convierte en su forma activa carboxilato de oseltamivir, un inhibidor selectivo de la neuraminidasa (NA) de los virus de la gripe A y B (fig. 1). Las cepas del virus influenza A H1N1, influenza A H3N2 e influenza B son en su mayoría susceptibles. Su acción es mayor frente a los virus de la gripe A.2 Este fármaco inhibe selectivamente la enzima NA codificada por el virus, responsable de liberar al virus de las células infectadas y favorecer su diseminación, por tanto, el fármaco interfiere en las etapas de agregación y liberación de las partículas virales por las células infectadas.1,4

Presenta buena absorción a través del tubo digestivo. Luego de su administración oral, el profármaco por acción de las esterasas intestinales y hepáticas se convierte ampliamente en el metabolito activo (carboxilato de oseltamivir). Se estima que aproximadamente el 75% del profármaco es convertido a su forma activa, siendo su concentración plasmática proporcional a la dosis. La absorción no se altera con la administración de alimentos. El profármaco y su metabolito no son sustratos del sistema microsomal CYP 450. Su comportamiento cinético es lineal, no mostrando saturación en el rango de dosis aprobada para su uso clínico.5-7 Su vida media es breve, de 1 a 3 horas. El metabolito activo se elimina principalmente por vía renal (90%). La insuficiencia renal reduce el aclaramiento del fármaco siendo necesario reducir la dosis.4,5

Neuraminidasa

Es una glicoproteína de la superficie viral que reconoce la misma molécula que la hemaglutinina, el ácido siálico de la membrana celular, pero realiza su función de manera opuesta. Su papel es ayudar al virus a dejar la célula invadida.

La neuraminidasa es necesaria para remover el ácido de la célula y permitir que el virus recién sintetizado consiga brotar para invadir la próxima célula. Por esto, también se ubica en la envoltura del virus y es la segunda proteína más común, después de la hemaglutinina. También se clasifica de acuerdo con su variedad y se conocen nueve, siendo que N1 y N2 son las más frecuentes en humanos 1

Hemaglutinina

Las propiedades antigénicas de dos proteínas estructurales internas relativamente estables una nucleoproteína y la proteína de la matriz determinan el tipo de virus. Los virus de la influenza A se dividen en subtipos según dos glicoproteínas de la superficie viral: la hemaglutinina y la neuroaminidasa. Existen 16 subtipos diferentes de hemaglutinina (H) y nueve subtipos distintos de neuroaminidasa (N). Los que más circulan actualmente son AH1N1 y AH3N2.1-5

La hemaglutinina (H) reconoce al receptor celular (residuos de ácido siálico), permitiendo la entrada del virus y, por lo tanto, es la responsable de su patogenicidad. La hemaglutinina (H) es una glicoproteína muy inmunogénica; los anticuerpos específicos que se generan en el hospedero neutralizan el reconocimiento de los receptores a nivel celular. La neuraminidasa (N) es una enzima que degrada residuos de ácido siálico y por ende es indispensable para la liberación del virus de las células infectadas y de los anticuerpos contra el mismo y que jugarían un papel importante en el control de la infección. Las gripes estacionales y la posibilidad de pandemias son una consecuencia directa de la variación antigénica que sufren estas dos glicoproteínas.2-5

Farmacocinética

Presenta buena absorción a través del tubo digestivo. Luego de su administración oral, el profármaco por acción de las esterasas intestinales y hepáticas se convierte ampliamente en el metabolito activo (carboxilato de oseltamivir). Se estima que aproximadamente el 75% del profármaco es convertido a su forma activa, siendo su concentración plasmática proporcional a la dosis. La absorción no se altera con la administración de alimentos. El profármaco y su metabolito no son sustratos del sistema microsomal CYP 450. Su comportamiento cinético es lineal, no mostrando saturación en el rango de dosis aprobada para su uso clínico. Su vida media es breve, de 1 a 3 horas. El metabolito activo se elimina principalmente por vía renal (90%). La insuficiencia renal reduce el aclaramiento del fármaco, siendo necesario reducir la dosis.1,6-8

Absorción 

Oseltamivir se absorbe con rapidez en el tubo digestivo tras la administración oral de fosfato de oseltamivir y se convierte amplia y predominantemente en su metabolito activo por acción de las esterasas hepáticas. Las concentraciones plasmáticas del metabolito activo son ya detectables al cabo de 30 minutos, alcanzan sus valores máximos entre las 2 y 3 horas después de la dosis y superan ampliamente (> 20 veces) las concentraciones plasmáticas del profármaco. Al menos el 75% de una dosis oral alcanza la circulación general en forma de metabolito activo. Las concentraciones plasmáticas del metabolito activo son proporcionales a la dosis.5,8

Mecanismo de acción

El fosfato de oseltamivir es el profármaco del carboxilato de oseltamivir, un potente inhibidor selectivo de las neuraminidasas del virus de la influenza A y B. La neuraminidasa viral es importante tanto para la penetración del virus en células no infectadas como para la liberación de partículas virales recientemente formadas en las células infectadas y la diseminación posterior del virus en el organismo.8

El carboxilato de oseltamivir inhibe las neuraminidasas de los virus de la influenza tipo A y B. Las concentraciones del carboxilato de oseltamivir necesarias para inhibir en un 50% la actividad enzimática (CI50) se sitúan en un bajo intervalo nanomolar. In vitro, el carboxilato de oseltamivir inhibe la infección y replicación del virus de la influenza; in vivo, inhibe la replicación y patogenicidad del virus de la influenza.5,8 

Eliminación 

Oseltamivir absorbido se elimina principalmente (> 90%) por biotransformación en su metabolito activo. Éste, por su parte, no se metaboliza y se elimina con la orina. Las concentraciones plasmáticas máximas del metabolito activo descienden con una vida media de 6 a 10 horas en la mayoría de las personas.

El metabolito activo se elimina casi por completo (> 99%) por excreción renal. Su depuración renal (18.8 L/h) es superior a la filtración glomerular (7.5 L/h), lo cual indica que, además de la filtración glomerular, interviene también un mecanismo de secreción tubular. En las heces se elimina menos del 20% de una dosis marcada con radio administrada por vía oral.1,5,8 

Efectos adversos e interacciones

Eventos adversos

Se han comunicado alteraciones neuropsiquiátricas en niños y adolescentes con influenza, por lo que se debe vigilar la posible aparición de cambios conductuales y analizar el beneficio y los riesgos de continuar con el tratamiento en cada paciente, como otros efectos secundarios. En un estudio se incluyeron 1480 niños (incluyendo niños sanos de 1 a 12 años y niños asmáticos de 6 a 12 años) que participaron en ensayos clínicos de oseltamivir para el tratamiento de la influenza. Entre ellos, 858 niños recibieron tratamiento con oseltamivir suspensión, un total de 148 niños recibieron la dosis recomendada de Tamiflu®, una vez al día, en un ensayo de profilaxis posexposición en sus hogares (n=99), y en otro ensayo diferente de profilaxis en niños durante 6 semanas (n=49).2,3,9 Las reacciones adversas más frecuentes fueron vómito, náusea, dispepsia, dolor abdominal y cefalea. La mayoría de estos efectos adversos son transitorios y aislados durante el primer o segundo día de tratamiento y se resuelve espontáneamente a corto plazo, sin que requieran suspender el tratamiento. Otras reacciones frecuentes >1% incluyen trastornos oculares, como conjuntivitis (ojos rojos, secreción ocular y dolor de ojos), dolor de oídos, diarrea, dermatitis alérgica y atópica, y pirexia.3,9-14 En el cuadro 1 se muestran los efectos adversos reportados con mayor frecuencia.

Cuadro 1. Efectos adversos asociados con oseltamivir.9

Otras consideraciones 

En el embarazo. los estudios observacionales del uso de oseltamivir durante el embarazo (más de 1000 resultados de exposición durante el primer trimestre) indican que es seguro sin malformaciones ni toxicidad fetal/neonatal.4,9,10 

A las mujeres embarazadas se les puede ofrecer oseltamivir cuando los beneficios potenciales de usar el fármaco son más probables que el riesgo potencial de daño a la mujer o a su bebé. 

En cuanto a la lactancia, hay información limitada disponible, pero se debe considerar la administración de oseltamivir cuando existan claros beneficios potenciales para las madres que amamantan. Oseltamivir se puede administrar por vía entérica mediante sonda orogástrica o nasogástrica a pacientes intubados y se absorbe bien, pero está contraindicado en pacientes con malabsorción, estasis gástrica, íleo o sangrado gastrointestinal.14

Debido a sus características farmacocinéticas (escasa unión a proteínas plasmáticas y eliminación independiente del CYP 450 y glucuronidasa), disminuyen las probabilidades de interacciones clínicamente relevantes. 

Oseltamivir no presenta interacción cinética con amoxicilina; sin embargo, se deberá tomar precauciones cuando se prescriba oseltamivir a pacientes que reciben fármacos de rango estrecho de forma concomitante y que se eliminan conjuntamente (clorpropamida, metotrexato, fenilbutazona). No se han observado interacciones entre oseltamivir o su principal metabolito y paracetamol, cimetidina, o antiácidos (hidróxidos de aluminio o magnesio y carbonato de calcio).14

Eficacia

La eficacia clínica se ha demostrado en estudios experimentales de infección humana y en estudios fase III con influenza adquirida en forma natural.

En estudios sobre influenza adquirida en forma natural y experimental, el tratamiento con TAMIFLU® no afectó la respuesta inmunitaria humoral a la infección. No se espera tampoco que este tratamiento influya en la respuesta de los anticuerpos a las vacunas inactivadas.7-9

Resistencia 

La resistencia de los virus de influenza se debe a la mutación de las glicoproteínas hemaglutinina y neuroaminidasa. El 25 de enero de 2008, las autoridades noruegas notificaron oficialmente a sus socios de la UE (Unión Europea) y la OMS, a través del mecanismo del Reglamento Sanitario Internacional (RSI) y el Sistema Europeo de Alerta y Respuesta Temprana (EWRS), sobre una alta tasa de resistencia a un medicamento antiviral, oseltamivir (Tamiflu®) en los virus de la influenza estacional AH1N1. De 16 aislados de virus probados, 12 (75%) fueron resistentes a oseltamivir. Todos los virus fueron recolectados de pacientes a principios de la temporada de influenza en noviembre y diciembre de 2007 en Noruega. Las pruebas habían sido realizadas por el Instituto Nacional de Salud Pública, la Red Europea de Vigilancia para la Vigilancia contra la Resistencia Viral (VIRGIL), el Centro Colaborador de la OMS (CC) en el Instituto Nacional de Investigación Médica MRC en Londres y el Sistema Europeo de Vigilancia de la Influenza (EISS).8,10,11 La resistencia elevada a oseltamivir en el 2008 se limitaba a los virus H1N1 estacionales y no involucraba los virus H3N2 o influenza B circulantes. Todos los virus H1N1 resistentes en Europa tienen una mutación de resistencia específica en la neuraminidasa viral (es decir, una sustitución de histidina a tirosina en el aminoácido); sin embargo, los patrones pueden cambiar en una temporada.10 

Los virus de la influenza cambian continuamente y es posible que una cepa resistente haya surgido de forma espontánea o se haya extendido en la comunidad después de haber sido seleccionada en un inicio en alguien tratado con oseltamivir. Se necesitará una caracterización de laboratorio más detallada de los virus H1N1 circulantes e información epidemiológica para determinar el porcentaje de resistencia10,12 La transmisión de cepas resistentes está bien documentada y no difiere de las cepas sensibles.9

Dosis y pautas de administración 

El tratamiento debe iniciarse tan pronto como sea posible dentro de los 2 primeros días desde que aparecen los síntomas de influenza. La duración de tratamiento recomendada para niños de 0 a 12 meses inmunocomprometidos es de 10 días. Esta recomendación posológica no esta dirigida para niños prematuros (<36 semanas de gestación).3,4 En el cuadro 2 se muestran las dosis recomendadas por edad y peso corporal. 

Cuadro 2. Dosis por edad y peso.
Niños > 13 años: 75 mg, 2 veces al día durante 5 días, adolescentes (13 a 17 años) y adultos es la misma dosis. La duración recomendada del tratamiento en adolescentes y adultos inmunodeprimidos es de 10 días.3,4,14

Prevención posterior a exposición (10 días)

El tratamiento debe iniciarse tan pronto como sea posible dentro de los 2 días posteriores a la exposición en un individuo infectado. En el cuadro 3 se muestran las dosis recomendadas por edad y peso.

Cuadro 3. Dosis de oseltamivir profiláctico por edad y peso.

La dosis de profilaxis recomendada en niños menores de 1 año durante un brote pandémico de influenza es la mitad de la dosis diaria de tratamiento.3,4,14 En niños > 13 años y adultos es de 75 mg, 1 vez al día durante 10 días. Por su parte, en pacientes con insuficiencia renal, la dosis debe ser ajustada.2,3,12,14

 Contraindicaciones

Incluyen hipersensibilidad a oseltamivir. No esta bien especificada la dosis en prematuros, por lo que se debe tener precaución; así como en pacientes inmunodeficientes o en aquellos con enfermedades cardiacas o pulmonares.11,14

Uso en Covid-19

No hay evidencia de eficacia de oseltamivir en ninguna enfermedad causada por patógenos distintos de los virus de la influenza.8 En una revisión rápida de Patricia Rios en Canadá publicada en febrero 2020,11 se valoró la efectividad y seguridad de los antivirales en SARS, MERS, COVID-19 e infecciones por coronavirus inespecíficos, sin encontrar evidencia a favor (21 estudios).7,8

Conclusiones 

Oseltamivir no sustituye a la vacunación temprana contra la influenza anual.2,11,13,14 El principal beneficio demostrado de oseltamivir es la disminución de la enfermedad si el tratamiento se inicia de forma temprana (en las primeras 48 horas). No se ha demostrado efecto significativo en cuanto a la reducción de complicaciones como neumonía, sinusitis, bronquitis y otitis media. Algunos estudios encuentran un beneficio sobre la prevención de neumonía, utilizando criterios diagnósticos no bien especificados. Sin embargo, el número necesario a tratar (NNT) para prevenir un caso de neumonía es cercano a 100, lo que refleja la escasa efectividad.9 Ni el tratamiento ni la profilaxis han demostrado beneficio en la reducción de ingresos hospitalarios o impacto en la mortalidad de la enfermedad. 

El lugar de este fármaco en la prevención es limitado, quizá en casos seleccionados no vacunados con factores de riesgo de formas graves. Los escasos beneficios terapéuticos con su uso deberían también difundirse para promover su administración en las formas graves de la enfermedad y en niños de alto riesgo. Los pacientes deberían recibir información clara de cuáles son los beneficios esperables con su administración y qué efectos adversos vigilar.

Referencias 

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