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AUTOR: Dra. Liliana Marcos Cabrera, Acad. Nancy Carmencita Alonso Pérez, Acad. Ulises Reyes Gómez, Acad. Armando Quero Hernández, Dra. Katy Lizeth Reyes Hernández, Acad. Luis Jorge Matos Alviso, Acad. María Elena Vargas Mosso, Acad. Jorge Adrián Chuck Sepulveda, Acad. Gerardo López Cruz, Dr. Carlos Francisco Pacheco Barete, Dra. Alondra Alcázar Galeana

Resumen

El dengue es la enfermedad viral transmitida por mosquitos de mayor importancia para el humano y puede ser causada por cualquiera de sus cuatro serotipos. Se estima que a nivel mundial hay 100 millones de infecciones al año y de estas, un 2% terminará en deceso. Se trata de una enfermedad sistémica con un amplio espectro clínico, que va desde síntomas leves hasta graves. Posterior a la incubación, que dura en forma típica entre 5 y 7 días, se presentan tres etapas, que son febril, crítica y de recuperación. De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (OMS), desde el 2009, el dengue se clasifica en los siguientes estados: dengue probable, dengue no grave y dengue grave.

Se han reportado diversas alteraciones hematológicas en la infección grave por dengue, por lo que se considera que pueden ser de utilidad para establecer un pronóstico en estos pacientes. Entre estas se incluyen la leucopenia en la fase febril, la trombocitopenia y el aumento del hematocrito en la fase crítica, que determina el alto riesgo de descompensación hemodinámica y sangrado que pone en peligro la vida del paciente.

El tratamiento dependerá del tipo de dengue que desarrolle el paciente. En el dengue no grave se recomienda una adecuada ingesta oral de líquidos y paracetamol para prevenir o tratar la fiebre. En dengue grave, manejo con líquidos intravenosos, manejo del estado de choque y transfusiones en caso de recuentos plaquetarios bajos con evidencia de hemorragias graves o que requieran algún tipo de cirugía de urgencia.

Así, el dengue es una enfermedad sistémica con síntomas leves a graves; la trombocitopenia es la alteración hematológica más frecuente y el tratamiento es de apoyo y dirigido a limitar las complicaciones.

Palabras clave: alteraciones hematológicas, dengue, leucopenia, hemoconcentración, trombocitopenia, pronóstico

Abstract

Dengue is the most significant mosquito-borne viral disease affecting humans and can be caused by any of its four serotypes. It is estimated that there are around 100 million infections worldwide each year, with approximately 2% resulting in death. Dengue is a systemic disease with a broad clinical spectrum, ranging from mild to severe symptoms. After an incubation period, which typically lasts between 5 and 7 days, dengue progresses through three stages: febrile, critical, and recovery. The World Health Organization (WHO) has classified dengue into several categories since 2009: probable dengue, non-severe dengue, and severe dengue. Various hematological changes have been observed in cases of severe dengue, and these alterations may be helpful in establishing a prognosis for patients. Notable changes include leukopenia during the febrile phase, thrombocytopenia, and increased hematocrit during the critical phase. These indicators are crucial as they signify a high risk of hemodynamic instability and bleeding that can threaten the patient’s life. Treatment for dengue depends on its severity. For non-severe dengue, it is recommended that patients maintain adequate oral fluid intake and may take paracetamol to manage fever. In cases of severe dengue, management includes intravenous fluids, treatment of shock, and blood transfusions when platelet counts are low, especially if there is severe bleeding or if emergency surgery is required. In summary, dengue is a systemic disease with symptoms ranging from mild to severe. Thrombocytopenia is the most common hematological alteration, and treatment focuses on supportive care to limit complications.

Keywords: hematological alterations, dengue, leukopenia, hemoconcentration, thrombocytopenia, prognosis

Introducción

La enfermedad viral transmitida por mosquitos (artrópodos) de mayor importancia clínica para el humano es el dengue. Es causada por el virus del dengue en cualquiera de sus cuatro serotipos (DENV-1 a DENV-4).1-4

Los virus del dengue pertenecen al género Flavivirus, incluidos en el grupo de arbovirus, que son aquellos virus transmitidos por artrópodos.1,4

La transmisión a humanos se presenta en más de 100 países, donde los principales vectores son Aedes (Ae) aegypti y Ae mosquitos albopictus. Se considera endémico en lugares con clima tropical y subtropical. Se ha determinado que existe transmisión vertical del virus, por transmisión transovárica de los mosquitos a sus crías, lo que dificulta la erradicación. Otras formas de transmisión conocidas son por transfusión sanguínea, trasplante de médula ósea y transmisión intraparto y perinatal, aunque no se ha demostrado transmisión sexual.1,2,4

No se conoce la incidencia exacta de la enfermedad por dengue, pero se estima que a nivel mundial hay aproximadamente 100 millones de infecciones al año, de las cuales un 2% terminará en el deceso del paciente. Además, se ha informado que hasta el 90% de estas muertes serán en pacientes menores de 15 años de edad.2,4-6

La mayor incidencia en ciertas regiones del mundo se relaciona con factores demográficos, ambientales, sociales y ecológicos.1 La enfermedad causada por el virus del dengue, aunque suele ser asintomática y autolimitada, tiene una amplia gama de manifestaciones clínicas, que pueden ir desde una simple molestia parecida a la gripe hasta un síndrome de choque que puede desencadenar la muerte.1,3,4,7

El diagnóstico de dengue se realiza a través del aislamiento del virus en los primeros 5 días mediante detección de ácido ribonucleico (ARN) con pruebas de amplificación de ácidos nucleicos (NAAT) o por detección de antígenos como NS1 (proteína no estructural 1) del virus del dengue. En etapas posteriores se sugiere buscar la detección de anticuerpos específicos IgM o IgG.1,7,8

Hasta el momento no existe un tratamiento específico para dengue; el tratamiento se basa en medidas de apoyo y el objetivo es limitar las complicaciones y la gravedad de las manifestaciones. Lo que más ayuda es la terapia de líquidos orales o intravenosos (dependiendo de la gravedad del caso), por lo que el control de vectores sigue siendo lo ideal y el principal método para prevenir infecciones por dengue. Se sigue buscando una vacuna segura y eficaz a nivel mundial, con protección cruzada.1,4,6 La infección por dengue proporciona inmunidad permanente en el infectado, si bien solo para el serotipo causante, no para el resto.4,9

Cuadro clínico 

Se trata de una enfermedad sistémica con un amplio espectro clínico, que va desde síntomas leves hasta graves. Posterior a la incubación, que dura en forma típica entre 5 y 7 días, se presentan tres etapas, que son febril, crítica y de recuperación. 

La etapa febril puede durar entre 2 y 7 días, con presentación de fiebre alta de inicio súbito, acompañada de enrojecimiento facial, dolores corporales, eritema cutáneo, mialgias y artralgias, cefalea, con dolor retroorbitario intenso, además de otros síntomas como anorexia, náusea, vómito, odinofagia y conjuntivitis. En este punto no es posible descartar otras enfermedades por la sintomatología tan común.1,4,6,7

Al final de esta fase, es posible que se presenten manifestaciones cutáneas como petequias, púrpura o equimosis, incluso puede haber dolor en hipocondrio derecho o hepatomegalia. Desde el segundo día de fiebre podemos encontrar en estudios de laboratorio leucopenia, trombocitopenia y aumento del hematocrito.4

La fase crítica comienza al disminuir la fiebre, habitualmente entre los 3 y 7 días. Esta disminución de fiebre puede ser de unas 48 horas y algunos pacientes comienzan con mayor permeabilidad capilar, que favorece la fuga capilar y las hemorragias, lo que puede poner en peligro sus vidas. Los pacientes que no presenten aumento en la permeabilidad capilar comenzarán a mejorar.1,4,6,8-10

En caso de choque prolongado, se presentará deterioro multiorgánico, acidosis metabólica y coagulación intravascular diseminada (CID), conduciendo a hemorragias graves. Se pueden presentar otras manifestaciones atípicas, como encefalitis, miocarditis, hepatitis, pancreatitis, retinitis y síndrome de dificultad respiratoria aguda. En este punto, el paciente puede evolucionar a la recuperación o la muerte en las siguientes 24 a 48 horas.1 Se aprecian al menos uno o más de los siguientes: aumento del hematocrito en forma progresiva (≥ 20% del inicial), disminución del recuento plaquetario (<100 x 109/L), evidencia por ecografía de fuga de líquido a peritoneo o pleura.11

En la fase de recuperación, se reabsorbe el líquido extravascular en las siguientes 48 a 72 horas, con mejoría del estado clínico del paciente, recuperación del apetito y estabilización del estado hemodinámico. Algunos pacientes presentan bradicardia, disminución del hematocrito por hemodilución con recuperación de los recuentos leucocitario y plaquetario, además de poliuria.1, 4

Muchos pacientes presentan síntomas persistentes una vez que se han recuperado, incluyendo cefalea, insomnio, mialgias y artralgias, entre otros.1

Manifestaciones clínicas

Las manifestaciones clínicas del dengue (DF) incluyen fiebre, náusea, vómito, salpullido, dolores y malestar general, pero en los casos de choque por dengue (DSS) pueden presentarse hemorragias graves y estado de choque que, si no reciben atención adecuada, pueden alcanzar una mortalidad del 20%.1,12

La mayoría de los pacientes se recuperan sin complicaciones, con una infección autolimitada; sin embargo, los casos de dengue hemorrágico (DHF), que se considera la forma grave, se caracterizan por un aumento en la permeabilidad vascular, que lleva a fuga plasmática y tendencia a hemorragia.4

Hay estudios que indican que la trombocitopenia, fuga plasmática, estado de choque y las manifestaciones hemorrágicas son significativamente diferentes en lactantes que en niños mayores y, además, los datos clínicos de sangrado se observan hasta dos veces más en adultos que en niños.3

Aunque no es una presentación típica, se han reportado casos de síndrome de Evans (trombocitopenia, anemia hemolítica y neutropenia autoinmunes) relacionados con dengue en niños, por lo que se recomienda que se identifiquen patrones clínicos poco frecuentes para realizar las intervenciones en forma oportuna tratando de evitar complicaciones y desenlaces fatales.13

En la literatura se reporta que los casos en niños se presentan frecuentemente con fiebre, dolor abdominal, vómito, erupción cutánea y trombocitopenia con manifestaciones clínicas de sangrado, como petequias, epistaxis, hematuria, hemoptisis, gingivorragia, hematemesis, melena y menorragia, entre otras.14

Clasificación

Los factores del virus, así como los factores del huésped, contribuyen a la severidad de la enfermedad. Hay reportes que sugieren que hay más riesgo de complicaciones o enfermedad grave en las infecciones secundarias.15

De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (OMS), desde el 2009 podemos clasificar el dengue en los siguientes estados:

• • Dengue probable: paciente con fiebre y dos de los siguientes criterios:
    • Náusea y vómito
    • Erupción
    • Achaques
    • Prueba de torniquete positiva
    • Leucopenia 

• Dengue no grave

• • • Dengue sin signos de advertencia
    • Dengue con signos de advertencia

• Dengue grave

• • Aquí, los signos de advertencia indican fuga plasmática con progresión a estado hipovolémico, hipoperfusión tisular y sangrado
  • Los signos de advertencia incluyen dolor abdominal, vómito persistente, hemorragias, letargo, hepatomegalia, elevación del hematocrito y trombocitopenia.1,4,7,8,12
  • El deterioro multiorgánico puede desencadenar la muerte del paciente.12
  • Se consideran con mayor riesgo de sufrir enfermedad grave los niños menores de 1 año de edad, embarazadas y adultos mayores de 65 años, y personas con enfermedades crónicas como diabetes, obesidad e hipertensión, entre otras.9
  • Las hemorragias en estos casos se relacionan con el aumento en la permeabilidad vascular, la trombocitopenia y la hemoconcentración.13
  • Los pacientes en estado de choque presentan un estado agudo de disfunción cardiovascular secundario a la fuga de plasma, además de desencadenar la activación de macrófagos.13

Hallazgos de laboratorio

Se han reportado alteraciones hematológicas entre las principales manifestaciones de la infección grave por dengue, por lo que se considera que pueden ser de utilidad para establecer un pronóstico en estos pacientes, especialmente por que la mayoría de ellos están disponibles y se realizan en forma rutinaria.5

Hay estudios que demuestran que la trombocitopenia, junto con otros factores como la aspartato aminotransferasa (AST) elevada y la hiperglicemia se asocian con casos positivos de dengue. Según la OMS, los dos parámetros hematológicos más importantes durante la infección por dengue son hematocrito alto y trombocitopenia. Además de lo anterior, se ha demostrado que la leucopenia y trombocitopenia son de las principales anomalías hematológicas provocadas por acción directa del virus.7,11,12

La trombocitopenia y la disfunción plaquetaria pueden ser causantes de hemorragia y/o CID y se presenta hasta en el 50% de los pacientes con dengue hemorrágico. La trombocitopenia se considera en muchos estudios como la anomalía hematológica más común.2,16

Encontrar un aumento en las concentraciones de anticuerpos antiplaquetarios IgM en la fase aguda se ha asociado con desarrollar dengue hemorrágico.2

Las hemorragias tienen un origen multifactorial y pueden ser secundarias a recuentos bajos de plaquetas, TP y TTPa anormales, así como presencia de hepatitis, ya que el daño hepático puede provocar disminución en la síntesis de factores de coagulación.2

La proteína NS1 del virus del dengue puede unirse a la trombina y protrombina, favoreciendo que se inhiba la activación de la protrombina.2

Estudios de laboratorio hematológico

Biometría hemática

• Leucocitos. El recuento leucocitario inicial por arriba de 7500/mm3 es de utilidad para predecir mortalidad en pacientes pediátricos con infección por dengue con una sensibilidad del 90% y especificidad del 70%.5 Sin embargo, hay otros estudios reportados que mencionan que en la fase febril temprana, un descenso en el recuento de glóbulos blancos hace más probable el diagnóstico de dengue.3,12 El recuento de leucocitos disminuido es una de las características conocidas del dengue y se asocia con la supresión directa de la médula ósea causada por el virus del dengue. Más frecuentemente se encuentra linfopenia que neutropenia en fase febril y crítica.10
• Plaquetas. La trombocitopenia se considera un indicador importante para la mortalidad, aunque en algunos estudios se le ha encontrado con poca especificidad.5,10,12 Se puede presentar tanto en dengue como en enfermedad hemorrágica por dengue por supresión en la médula ósea que disminuye su producción, así como por la mayor destrucción periférica de plaquetas, resultado de la activación del complemento y secuestro periférico.2,7 El recuento plaquetario comienza a disminuir en la etapa febril de la infección, alcanzando el nadir en la etapa crítica. Puede ser resultado de depresión de la médula ósea, como se mencionó previamente, o por la infección de los megacariocitos por el virus o la presencia de anticuerpos antiplaquetarios y al aumento en el consumo plaquetario.2
• Hemoglobina y hematocrito. El descenso súbito de las plaquetas y el aumento del hematocrito se consideran marcadores de progresión de la fuga del plasma.10 La leucocitosis, sumada a trombocitopenia y anemia (hemoglobina y hematocritos bajos), se asocia con una probabilidad mayor de mortalidad en estudios reportados.5

Estudios de coagulación

• Tiempo de tromboplastina parcial activado. Se ha demostrado que la disfunción hepática y el aumento en consumo de factores de coagulación hacen que se presente una prolongación en el TTPa.2,12
• Tiempo de protrombina (TP). Se prolonga junto con el TTPa y lo encontramos entre los resultados anormales más comunes en dengue.12

Otros

• Interleucina 10 (IL-10). Hay reportes de estudios con IL-10 como un marcador muy sensible para dengue grave, que incluso se debe proponer como herramienta de detección en pacientes con dengue secundario y en los que presentan signos de advertencia.15

Factores hematológicos pronóstico

Se han asociado con dengue grave los siguientes datos de laboratorio y condiciones previas:

• Alto nivel de hematocrito
• Dímero D elevado tempranamente
• Leucopenia
• Trombocitopenia
• Linfocitos atípicos
• Enfermedad de hemoglobina SC12

Los siguientes datos de laboratorio y condiciones previas se asocian con mortalidad en dengue:

• Leucocitosis 
• Trombocitopenia.1,11
• Enfermedad de hemoglobina SC12

Complicaciones 

Los pacientes pueden presentar complicaciones como choque severo, CID, síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) y afección hepática y neurológica.14

Tratamiento

El tratamiento dependerá del tipo de dengue que desarrolle el paciente. Si mantiene una adecuada ingesta oral, se recomienda que se administren líquidos y paracetamol para prevenir o tratar la fiebre.

No se recomiendan otros antiinflamatorios por el riesgo de sangrado relacionado con la trombocitopenia. Es necesario insistir en que el paciente debe acudir a un servicio médico hospitalario si presenta síntomas de advertencia como vómito, diarrea, mareos, datos de sangrado o dolor abdominal.4

En el caso de pacientes en estado grave, también se recomienda el manejo con líquidos intravenosos, manejo del estado de choque, transfusiones en caso de recuentos plaquetarios bajos con evidencia de hemorragias graves o que requieran algún tipo de cirugía de urgencia.4

Conclusiones

La enfermedad viral transmitida por mosquitos de mayor importancia clínica para el humano es el dengue. Es causada por el virus del dengue en cualquiera de sus cuatro serotipos. Se trata de una enfermedad sistémica con un amplio espectro clínico, que va desde síntomas leves hasta graves. La trombocitopenia se considera en muchos estudios como la anomalía hematológica más común. Hasta el momento no existe un tratamiento específico, sino más bien medidas de apoyo que tienen el objetivo de limitar las complicaciones y la gravedad de las manifestaciones. La infección por dengue proporciona inmunidad permanente en el infectado, solo para el serotipo causante.

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