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Dr. Carlos Francisco Pacheco Barete, Dra. Alejandra Vianey López-Días, Acad. Gerardo López Cruz, Acad. Ulises Reyes Gómez, Dra. Paulina Sofía López Días, Dr. Manuel Bravo Torres, Acad. Armando Quero Hernández, Dr. Jesús Rodríguez García, Dra. Katy Lizeth Reyes Hernández

Resumen

Introducción. El dengue es un problema de Salud Pública en México. Los pacientes inmunocomprometidos cursan con mayor morbimortalidad. Caso clínico. Lactante masculino 4 meses de edad, con bajo peso, síndrome de Down, dengue grave, antecedentes de asfixia perinatal e hipertensión pulmonar persistente. Inicia con fiebre de 39°C, tratada con paracetamol por 48 horas. Evoluciona con acrocianosis, mucosa oral deshidratada y oximetría de pulso 77 a 87%. A su llegada al hospital se intuba y mantiene con fase II de ventilación, mejora la saturación a 96%. Al cuarto día presenta insuficiencia hepática aguda progresiva. A los 9 días presenta paro cardio respiratorio sin repuesta a maniobras de resucitación. Los diagnósticos finales incluyen falla orgánica múltiple, dengue grave con encefalopatía hepática, insuficiencia hepática y pancreatitis, hipertensión arterial pulmonar persistente secundaria a comunicación interauricular y síndrome de Down. Conclusión. Las formas atípicas del dengue, que afectan principalmente a órganos específicos, han sido poco frecuentes, pero pueden causar complicaciones graves como encefalopatía, miocardiopatía, hepatopatía, daño pulmonar, insuficiencia renal aguda, colestasis alitiásica, síndrome hemofagocítico, pancreatitis y abdomen agudo, todas asociadas a un mayor riesgo de mortalidad. La trisomía del paciente lo convierte en un huésped inmunocomprometido, con deficiencias inmunológicas severas ante infecciones de cualquier etiología.

Palabras clave: cardiopatía congénita, dengue severo, falla orgánica múltiple, inmunocompromiso, insuficiencia hepática, síndrome de Down

Abstract

Introduction. Dengue is a significant public health issue in Mexico, particularly for immunocompromised patients who experience higher rates of morbidity and mortality. Clinical Case. We present a case of a 4-month-old male infant with low birth weight and Down syndrome, who was diagnosed with severe dengue. His medical history included perinatal asphyxia and persistent pulmonary hypertension. The patient initially presented with a fever of 39°C, which was treated with paracetamol for 48 hours. His condition progressed to acrocyanosis, dehydration of the oral mucosa, and pulse oximetry readings between 77% and 87%. Upon hospital arrival, he required intubation and was placed on phase II ventilation, which improved his oxygen saturation to 96%. On the fourth day of hospitalization, he developed progressive acute liver failure. After 9 days, he suffered a cardiorespiratory arrest and did not respond to resuscitation efforts. The final diagnoses included multiple organ failure, severe dengue with hepatic encephalopathy, hepatic failure, pancreatitis, persistent pulmonary arterial hypertension secondary to atrial septal defect, and Down syndrome. Conclusion. Atypical forms of dengue, which primarily affect specific organs, are rare but can lead to serious complications, including encephalopathy, cardiomyopathy, liver disease, lung damage, acute kidney failure, alithiasic cholestasis, hemophagocytic syndrome, pancreatitis, and acute abdomen. These complications are associated with an increased risk of mortality. The patient’s trisomy places him in the category of immunocompromised hosts, resulting in significant immunological deficiencies in the face of infections from any etiology.

Keywords: congenital heart disease, severe dengue, multiple organ failure, immunocompromise, liver failure, Down syndrome

Introducción

La más reciente clasificación de la Organización Mundial de la Salud para la severidad del dengue la divide en dengue sin signos de alarma, dengue con signos de alarma y dengue severo.1 También se siguen utilizando los términos fiebre por dengue, fiebre hemorrágica por dengue y síndrome de choque por dengue. Existen las llamadas formas “atípicas”, con especial afectación de un órgano o sistema; son poco frecuentes y los órganos o sistemas afectados son cerebro, corazón, hígado y riñón, asociándose con alta mortalidad.2-5 El dengue hemorrágico y el síndrome de choque por dengue son las principales causas de ingreso hospitalario y mortalidad infantil.6

La muerte por dengue es evitable si se previene el choque o se le trata de forma precoz y enérgica con soluciones cristaloides intravenosas a partir de la identificación de los signos de alarma que anuncian el inicio del deterioro clínico del enfermo con dengue.7

Las manifestaciones más frecuentes en pacientes con dengue severo son hepáticas (27%), neurológicas (25%), renales (7%), cardiacas (8%), pulmonares (9%), colecistitis alitiásica (9%), síndrome hemofagocítico (2.5%), pancreatitis(1%) y abdomen agudo (11%).8,9

La presencia de vómito, alteración del sensorio, choque, edema periorbitario, hepatomegalia, esplenomegalia, anemia grave, trombocitopenia, elevación de urea y creatinina, disminución de proteínas totales y globulina se asocian significativamente con la aparición de enfermedad grave.10

Algunos estudios han reportado brotes epidemiológicos en 2003, 2006, 2010, 2013 y 2014. El año con mayor número de casos registrados fue 2003 con 441 casos, con una tasa de incidencia de 92.52/100,000. Los grupos de edad más afectados fueron los de 15 a 24 y 45 a 64 años. Los serotipos del virus del dengue registrados durante esos años fueron DENV-1 y DENV-2.11

En otro contexto, las personas con síndrome de Down son propensas a presentar un número elevado de infecciones, atribuidas en gran medida a los defectos del sistema inmunitario. Entre las más frecuentes están linfopenia ligera o moderada de los linfocitos T y B, alteración en la proliferación de células T inducida por mitógenos, reducción en las respuestas de anticuerpos específicos a la inmunización y defectos en la quimiotaxis de neutrófilos.12 En ellos, la valoración de los distintos elementos que intervienen en la defensa inmunitaria está indicada especialmente cuando los procesos infecciosos son reiterados y graves.13

Existen reportes de una elevación persistente de 22 citocinas en estado estacionario y activación celular basal: señalización crónica de IL-6 en células T CD4 y una alta proporción de plasmoblastos y células B CD11c+TbetaltasCD21bajas (Tbet también se conoce como TBX21). También se han detectado 365 autoanticuerpos en el plasma de individuos con síndrome de Down dirigidos contra el tracto gastrointestinal, páncreas, tiroides, sistema nervioso central y el propio sistema inmunitario. En conjunto, estos datos apuntan a un estado propenso a la autoinmunidad, en el que una citocinopatía en estado estacionario, unos linfocitos T CD4 hiperactivados y una activación continua de los linfocitos B contribuyen a una ruptura de la tolerancia inmunitaria.14

Caso clínico

Lactante masculino de 4 meses de edad que ingresa al servicio de urgencias de pediatría con los diagnósticos de lactante masculino con peso bajo para su edad (percentil 10), síndrome de Down, probable cardiopatía congénita, síndrome febril, probable dengue. 

Antecedentes

Madre de 40 años de edad, padre de 43 años de edad, sin antecedentes relevantes. Producto de gesta 1, parto eutócico, sin esfuerzo respiratorio, sin tono muscular, líquido amniótico meconial (+++ de +++), ameritó ventilación con presión positiva con bolsa y máscara, intubación endotraqueal, gasometría de cordón umbilical con criterios de asfixia. Se administró vitamina K, cloranfenicol oftálmico y vitamina A. Capurro 40 SDG, peso 2,200 g, talla 46 cm, PC: 30 cm, PT: 31 cm, PA 27 cm, pie 6.5 cm, SA de 3, Apgar 3/5/8.  

Padecimiento actual

Lo inicia el día 07/08/23 al presentar fiebre de 39°C, tratada con medios físicos. Acude al centro de salud recibiendo tratamiento con paracetamol (9 mg/kg/dosis) cada 6 horas, sin mejoría. Acude a médico particular el día 08/08/23, quien decide continuar con paracetamol (2 días de evolución). A las 20:00 horas del mismo día, la madre refiere cambios en la coloración de las plantas de los pies (cianosis), motivo por el cual acude al servicio de urgencias de Hospital Público de la SSO. A la exploración física se observa un paciente de edad aparente a la referida, hipotónico, pálido, mucosa oral deshidratada, acrocianosis, vía aérea permeable, sin datos clínicos de bajo gasto, saturación por oximetría de pulso del 77 a 87%, requiere iniciar fase II de ventilación con oxígeno en puntas nasales, con lo que mejora a 96%. Se ingresa al servicio de urgencias de pediatría y se indica ayuno, soluciones parenterales, paracetamol y se solicitan paraclínicos, reportándose:

• Leucocitos totales de 6,330, neutrófilos de 2,590, linfocitos 3,470, trombocitopenia de 16,000, fórmula roja hemoglobina 9.6 g/dL, hematocrito 31.6%, hipocromía, macrocitosis, velocidad de eritrosedimentación 10 mm/h, frotis sanguíneo con recuento manual de plaquetas de 15,000, linfocitos atípicos, no se observan blastos.
• Proteínas totales 4.7 g/dL, albúmina 3 g/dL, bilirrubina total 1.0 mg/dL a expensas de indirecta, aspartato aminotransferasa (AST) (TGO) 118 IU/L, alanina aminotransferasa (TGP) (ALT) 37.0 IU/L, fosfatasa alcalina 227 IU/L, deshidrogenasa láctica 539 IU/L, amilasa 31 IU/L, lipasa 241 IU/L, sodio 132 mEq/dL, potasio 5 mEq/dL, cloro 104 mEq/dL, calcio 7.1 mg/dL, magnesio 2.2 mg/dL.
• TTPa 69.8 segundos (normal 23-35), TP 18.6 (normal 12.5-15.6), INR 1.4, fibrinógeno 116 mg/dL (normal 200-500), proteína C reactiva no reportada. 

Con los hallazgos referidos se sospecha de dengue, por lo que se solicita serología, reportándose Ac anti-IgG negativo, Ac anti-IgM negativo, NS1 positivo. 

La valoración de cardiología pediátrica resulta en un diagnóstico de hipertensión pulmonar (30 mmHg) y CIA. Se indica sildenafil, furosemida y espironolactona. Se apoya la vía aérea con oxígeno en mascarilla reservorio a 10 litros por minuto. Se transfunde paquete globular, concentrado plaquetario y plasma fresco congelado (15 mL/kg/dosis cada uno). Se hemocutliva, se inicia apoyo con dopamina a 10 mcg/kg/min por tendencia a la bradicardia e infusión de bicarbonato de sodio por acidemia metabólica. 

El día 11/08/23 se agrega el diagnóstico de insuficiencia hepática aguda (4 días de evolución) al observarse ictericia, hepatomegalia de 5 cm por debajo del borde costal derecho. Los paraclínicos reportan incremento de alanina aminotransferasa (ALT) o (TGP) 2,330 IU/L. No se reporta aspartato aminotransferasa (AST) o (TGP) y se agrega lactulosa a su manejo. 

El día 12/08/23 (5 días de estancia) se reporta TGO 8,500 IU/L y TGP de 2,401 IU/L, bilirrubinas totales 5.3 mg/dL, indirecta 2.9 mg/dL y directa 2.3 mg/dL, TPT 80.5 y TP 84 segundos, fibrinógeno 47 mg/dL, albúmina 2.1 g/dL (3.5-5.0), proteínas totales 3.9 g/dL (6.3 a 8.2) y globulina 1.8 g/dL. Se inicia manejo con albúmina parenteral (5 días de estancia hospitalaria). 

Evoluciona con deterioro respiratorio y se realiza intubación endotraqueal el día 13/08/23. Hemodinámico; requiere infusión de norepinefrina (6 días de estancia hospitalaria). 

El día 14/08/23 continúa en fase III de ventilación, hemodinámico con apoyo de norepinefrina a 0.05 mcg/kg/min, albúmina humana a 1 g/kg/dosis, uresis horaria 1.7 mL/kg/hora, trombocitopenia de 69,000, TPT 54.9, TP 51.8, INR 4.2, fibrinógeno 92. 

El día 15/08/23 (8 días de estancia) en fase III de ventilación, bajo efecto de midazolam, buprenorfina y dexmedetomidina, en ayuno, con líquidos totales a 130 mL/kg/d, albúmina humana, metilprednisolona, sildenafil, furosemide, espironolactona. Paraclínicos indican leucocitos totales 9,000, trombocitopenia de 43,000, hemoglobina 9 g/dL, hematocrito 27%, TPT 42.8, TP 29.9, fibrinógeno 259, creatinina 0.4 mg/dL, proteínas totales 5.0 g/dL, albúmina 2.5 g/dL, ALT 595, FA 198, GGT 127, DHL 1122, proteína C reactiva sin reactivo. Se reporta TORCH, hepatitis B, hepatitis C y Epstein-Barr negativos. 

El día 16/08/23 (9 días de estancia) se reporta parvovirus B19 positivo a IgM de 1.35, depuración de creatinina sérica 0.5 mg/dL, creatinina en orina 42.3 mg/dL, volumen urinario 70 mL/24 horas, volumen minuto 0.05 mL, depuración de creatinina 4.23 mL/min, proteínas en orina 5.0 mg/dL, proteínas en orina de 24 horas 3.5 mg/24 horas. 

El día 19/08/23 (11 días de estancia) presenta deterioro respiratorio que requiere el incremento de parámetros ventilatorios. 

El día 20/08/23 (12 días de estancia) presenta tendencia a la bradicardia, seguida de asistolia a las 11:00 horas. No se realizan maniobras de reanimación por indicación de la madre. Se da por fallecido con los diagnósticos de falla orgánica múltiple (7 días), encefalopatía hepática (7 días), insuficiencia hepática (9 días), dengue grave (12 días), cardiopatía congénita (4 meses) y síndrome de Down (4 meses).

Ultrasonido abdominal (10/08/23)

No hay evidencias de plastrones, solo presencia de líquido libre en cavidad pélvica, perihepática, periesplénica y hueco pélvico (fig. 1).

Figura 1. La fotografía muestra la presencia de líquido libre (ascitis) en el hueco pélvico, así como en la imagen anecoica que rodea la vejiga (estructura redondeada identificada como vejiga.)

Discusión 

En la última década del siglo XX, el Aedes aegypti y los cuatro virus del dengue se han extendido a casi todos los países del mundo tropical. Unos 2,000 millones de personas viven en zonas donde el dengue es endémico y decenas de millones se infectan cada año. La pandemia de dengue en el siglo XX ha traído consigo la circulación simultánea de múltiples serotipos y, como secuela, el síndrome endémico de dengue hemorrágico/síndrome de choque por dengue.15

La infección por el virus del dengue, transmitido por el mosquito Aedes, va desde la enfermedad febril asintomática o indiferenciada hasta la fiebre hemorrágica mortal. Una vez instaurado el choque, la letalidad puede alcanzar entre el 12 y el 44%. Sin embargo, en centros con un tratamiento de apoyo intensivo adecuado, la letalidad puede ser inferior al 1%.16

El caso aquí reportado fue mortal por tratarse de un lactante con factores de riesgo agregados, compromiso de la inmunidad por síndrome de Down, cardiopatía e hipertensión pulmonar.

El tratamiento estándar para el síndrome endémico de dengue hemorrágico y síndrome de choque por dengue consiste en administrar líquidos intravenosos para aumentar el volumen plasmático y electrolitos. Sin embargo, el régimen óptimo de líquidos sigue siendo objeto de debate. Esto es especialmente importante en el dengue, donde una de las dificultades de la gestión es corregir rápidamente la hipovolemia sin precipitar una sobrecarga de líquidos.17-18

El paciente recibió tratamiento con hemoderivados (concentrados globulares, plasma) y soluciones parenterales. Los valores hematológicos del presente caso son: leucocitos totales 6,330 x 109/L (normal para su edad y sexo);17 linfocitos absolutos 3,470 x 109/L (normal para su edad y sexo);17 neutrófilos de 2,590, trombocitopenia de 16,000 (recuento manual de plaquetas de 15,000); hemoglobina 9.6 g/dL; hematocrito 31.6%; hipocromía y macrocitosis; velocidad de eritrosedimentación 10 mm/hora; linfocitos atípicos; proteínas totales 4.7 g/dL (normal para su edad y sexo);17 albumina 3 g/dL (normal para su edad y sexo).19,20

El síndrome de Down presenta una alteración selectiva del desarrollo de linfocitos B, eritroides y mieloides debido a un sesgo de diferenciación intrínseco a la célula, así como a una regulación extrínseca a través de un microambiente alterado en el síndrome de Down.21

El parámetro relevante aquí es la trombocitopenia de 15 ,000/mm3. La aspartato aminotransferasa (AST) (TGO) 118 IU/L se encuentra elevada, el valor normal es de 20-67 U/L;19 la alanina aminotransferasa (TGP) (ALT) 37.0 IU/L se encuentra elevada, el valor normal es de 5-33 U/L.19

La aspartato aminotransferasa es de localización citosólica en 20% y mitocondrial en 80%, también se encuentra en forma relevante en corazón, músculo esquelético, riñón, páncreas, pulmón, cerebro, leucocitos y hematíes, por lo que supone menor especificidad hepática y vida media corta de 18 horas. La alanina aminotransferasa es de localización citosólica exclusiva. Se encuentra también en el corazón, el músculo y otros órganos, aunque en mucha menor cantidad, lo que supone mayor especificidad hepática. Su vida media es más larga (48 horas).22 Las pruebas de coagulación indican TTPa 69.8 segundos (normal 23-35), TP 18.6 (normal 12.5-15.6) e INR 1.4. La actividad del fibrinógeno 116 mg/dL (normal 200-500) está alterada19 como causa de la insuficiencia hepática.

La aspartato aminotransferasa fue de 118 IU/L; el control posterior fue de 8,500 IU/L. La alanina aminotransferasa fue de 37.0 IU/L; los controles posteriores fueron de 2,330 UI/L y 2,401 IU/L. Las cifras más altas de TGO en relación con la TGP respaldan el diagnóstico de falla orgánica múltiple por el hecho de que la localización de TGO también se encuentra en forma relevante en corazón, músculo esquelético, riñón, páncreas, pulmón, cerebro, leucocitos y hematíes.

La pancreatitis aguda es una patología que puede tener un curso grave y provocar la muerte. En niños, la incidencia es mucho menor que en adultos. Los factores asociados con su desarrollo incluyen alteraciones genéticas, anomalías pancreáticas, litiasis biliar, medicamentos y enfermedades metabólicas, autoinmunes e infecciosas.23

La lesión del tejido pancreático se produce tanto por el factor agresor (fármacos, infección o trastorno metabólico) como por la activación secundaria del tripsinógeno que desencadena la respuesta inflamatoria subsecuente. Esta se caracteriza por ser de tipo Th1, es decir, con la participación primordial de las células CD40, linfocitos B, T y monocitos.24

El paciente aquí reportado presentó aumento de la lipasa compatible con pancreatitis: amilasa 31 IU/L (normal para su edad y sexo)19 y lipasa 241 U/L (elevada para su edad y sexo) 19

La pancreatitis aguda grave presenta complicaciones sistémicas, como sepsis, insuficiencia respiratoria y falla orgánica múltiple, que frecuentemente llevan a la muerte del paciente.

Se reportó parvovirus B19 positivo a IgM de 1.35. El diagnóstico de laboratorio de infección por parvovirus B19 es confirmado principalmente por la detección de anticuerpos antivirales del tipo de IgM por medio de la técnica de ELISA, la cual se encuentra dirigida tanto a epítopos conformacionales como lineales de proteínas de cápside VP1 y VP2.

El espectro de enfermedad al cual se encuentra asociado el B19 incluye un amplio rango de enfermedades: eritema infeccioso, síntomas de trombopenia o granulocitopenia, crisis aplástica o anemia hemolítica en pacientes inmunocomprometidos.25

El sistema inmunitario de las personas con síndrome de Down se caracteriza por un aumento constante de la expresión de citocinas, la activación de células T, respuestas atípicas de células B y la presencia de numerosos autoanticuerpos.26

Los linfocitos T CD8+ de adultos con síndrome de Down carecen de subconjuntos naive y están enriquecidos en subconjuntos diferenciados, expresan concentraciones más altas de marcadores de activación y senescencia (p. ej., IFN-γ, granzima B, PD-1, KLRG1) y sobreproducen citocinas relacionadas con la autoinmunidad (p. ej., TNF-α). Las células T CD4+ convencionales muestran una mayor diferenciación, polarización hacia los estados Th1 y Th1/17, y sobreproducción de las citocinas relacionadas con la autoinmunidad IL-17A e IL-22. El análisis de citoquinas plasmáticas confirma la elevación de múltiples citoquinas relacionadas con la autoinmunidad (p. ej., TNF-α, IL17A-D, IL-22) en personas con síndrome de Down, independientemente del diagnóstico de autoinmunidad. Aunque las Tregs son más abundantes en el síndrome de Down, los ensayos funcionales muestran que las células T efectoras CD8+ y CD4+ con T21 son resistentes a la supresión mediada por Tregs, independientemente del cariotipo Treg. El análisis del transcriptoma de leucocitos y células T revela fuertes firmas de diferenciación y activación de células T que se correlacionan positivamente con la hiperactividad del interferón (IFN). Por último, el análisis por citometría de masas de ocho fosfoepítopos inducibles por IFN demuestra que los subconjuntos de células T con T21 muestran concentraciones elevadas de señalización IFN basal e hipersensibilidad a la estimulación IFN-α. Por lo tanto, estos resultados apuntan a una desregulación de las células T asociada con la hiperactividad del IFN como factor que contribuye a la autoinmunidad en el síndrome de Down.27

Las cardiopatías congénitas, en particular los defectos septales, se dan en más del 60% de los lactantes con síndrome de Down y entre el 5 y el 34% de los lactantes desarrollan hipertensión pulmonar persistente, independientemente del diagnóstico de cardiopatía congénita. También son frecuentes las anomalías congénitas del sistema gastrointestinal, renal, enfermedades autoinmunes, disfunción tiroidea, diabetes mellitus y afecciones dermatológicas.28

El paciente aquí reportado tiene comunicación interauricular e hipertensión pulmonar, y no tiene reporte de enfermedades autoinmunes. La presencia de una copia adicional del cromosoma 21 aumenta el riesgo de desarrollar hipertensión pulmonar en niños con síndrome de Down a través de muchos mecanismos, incluyendo un aumento del estrés hemodinámico en aquellos con cardiopatía congénita, hipoxemia a través de una alteración de la ventilación/perfusión secundaria a anomalías pulmonares del desarrollo, hipoplasia pulmonar por disfunción endotelial vascular pulmonar, y aumento de la resistencia vascular pulmonar a menudo relacionada con comorbilidades pulmonares.29

En la actualidad existen pocos estudios de cohortes prospectivos a gran escala que detallen el impacto de la hipertensión pulmonar en la población con síndrome de Down.30 En el caso de dengue grave son factores importantes de morbilidad que contribuyen a la gravedad de la enfermedad.

Las alteraciones hematológicas propias del síndrome de Down vulneran la respuesta normal a las infecciones y contribuyen a incrementar la morbimortalidad, como ocurrió en el presente caso. Los niños con síndrome de Down presentan cambios en su inmunidad innata y adaptativa, que contribuyen a aumentar las tasas de infecciones, enfermedades autoinmunes y neoplasias hematológicas.

Futuros estudios deberían abordar programas óptimos de cribado de enfermedades inmunomediadas en individuos con síndrome de Down, así como el efecto de la modulación inmunitaria para disminuir aún más la morbilidad y la mortalidad, y mejorar la calidad de vida de los individuos con síndrome de Down.31,32

Conclusión 

• Los niños con síndrome de Down presentan cambios en su inmunidad innata y adaptativa, que contribuyen a aumentar las tasas de infecciones, enfermedades autoinmunes y neoplasias hematológicas.
• Futuros estudios deberán abordar programas óptimos de cribado de enfermedades inmunomediadas en individuos con síndrome de Down.
• Se debe trabajar en la modulación inmunitaria para disminuir la morbilidad y la mortalidad, y mejorar la calidad de vida de los individuos con síndrome de Down.
• Las comorbilidades cardiacas, hematológicas y respiratorias deben recibir el tratamiento correspondiente.
• El dengue en niños con síndrome de Down debe ser considerado como grave y obliga una monitorización estrecha.

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